Pomer rizík a prínosov pri antitrombotickej liečbe
Dr. Minerva Muraru, Dr. Adriana Gurghean, Dr. Anca Mihailescu
Coltea Medical Clinic
„Antikoagulační pacienti žijú medzi Scylou a Charybisom“
Christian Schaeffer - ESC, Barcelona 2006
Antitrombotická terapia je dôležitým problémom lekárskej praxe, jej nedostatok alebo prebytok sú častými príčinami chorobnosti a úmrtnosti.
Arteriálne alebo venózne tromboembolické ochorenie si vyžaduje antitrombotickú liečbu a jej sledovanie je často náročné. Rovnováha medzi trombózou a krvácaním v tejto situácii závisí od mnohých faktorov, ako sú: vek, pohlavie, obezita, prítomnosť srdcového zlyhania, dysfunkcia obličiek alebo iné komorbidity. U starších ľudí si komorbidity vyžadujú podanie niekoľkých liekov, ktoré interferujú s antitrombotickou liečbou. U takého pacienta je riziko krvácania veľmi vysoké, ak je spojené s anamnézou krvácania, opakovaným krvácaním z vredu, nedávnym intrakraniálnym chirurgickým zákrokom, veľkým chirurgickým zákrokom alebo transuretrálnou prostatektómiou.
Ďalej predstavíme hlavné triedy antikoagulancií, ich monitorovanie, prínosy a riziká ich podávania.
Nefrakcionované heparíny (HNF) a ich deriváty - nízkomolekulárne heparíny (HGMM) sú prvou voľbou antikoagulancií, keď je potrebné vďaka účinku ihneď po intravenóznom podaní dosiahnuť rýchly antikoagulačný účinok.
Obidve sú užitočné tak pri profylaxii, ako aj pri liečbe arteriálnych alebo venóznych tromboembolických príhod, počas hospitalizácie a mimo nemocnice.
Pokyny na prevenciu a liečbu sa všeobecne týkajú hlavne chirurgických pacientov a jednotiek intenzívnej starostlivosti, ktorých tromboembolické riziko je veľmi vysoké. Okrem toho širokú škálu pacientov s porovnateľným tromboembolickým rizikom predstavujú pacienti na interných oddeleniach, neurológii, onkológii atď., S vážnymi stavmi a vysokou mierou imobilizácie. Táto kategória pacientov bola z tohto pohľadu prehodnotená a je rovnako zahrnutá v odporúčaniach nedávnych pokynov.
Tieto dve kategórie heparínov majú výhody a obmedzenia týkajúce sa predovšetkým ich farmakologických vlastností a mechanizmov účinku, majú však porovnateľné účinky pri profylaxii aj pri liečbe1.
To všetko si vyžaduje časté sledovanie účinnosti HNF meraním APTT, ktorý je citlivý na inhibičné účinky na heparín na faktory IIa, Xa a IXa.
Na druhej strane riziko krvácania pre HNF stúpa s dávkou, ako aj v kombinácii s inými antitrombotikami.
Frakcionované heparíny
Nízkomolekulárne heparíny (HGMM) sú výsledkom chemickej alebo enzymatickej depolymerizácie nefrakcionovaného heparínu s tvorbou fragmentov približne o 1/3 veľkosti heparínu. Rovnako ako HNF, aj frakcionované heparíny uplatňujú antikoagulačný účinok aktiváciou antitrombínu. Zvláštnosti súvisiace s antikoagulačným účinkom a niektoré výhody HGMM vyplývajú z farmakokinetiky a biologických rozdielov, ktoré ich odlišujú od nefrakcionovaného heparínu.
Vďaka svojej nižšej molekulovej hmotnosti majú HGMM zníženú schopnosť inaktivovať trombín (nemôžu sa súčasne viazať na AT a trombín). Majú nižšiu antifaktorovú aktivitu IIa v porovnaní s Xa antifaktorovou aktivitou a pomer antiXa/anti IIa aktivity je supraunitárny, v porovnaní s 1 v HNF.
Znížená väzba HGMM na plazmatické bielkoviny a bunky vysvetľuje priaznivé biologické a klinické účinky HGMM (tabuľka 1).
Tabuľka 1. Účinky HGMM
Biologické účinky Klinické následky
pomer trombínu znížil anti IIa/anti Xa
predvídateľnejšia antikoagulačná odpoveď nie je na sledovanie antikoagulačného účinku nevyhnutná
makrofágy predovšetkým obličkový T1/2 dlhý plazmatický obličkový klírens
krvné doštičky nízky výskyt protilátok závislých od heparínu nízky výskyt trombocytopénie
osteoblasty znížili aktiváciu osteoklastov znížili výskyt osteopénie
Monitorovanie liečby HGMM zvyčajne nie je potrebné, s výnimkou osobitných klinických situácií, ako je morbídna obezita a porucha funkcie obličiek, hoci sa nevykonali žiadne štúdie dávky. Z laboratórnych testov navrhovaných na úpravu dávky sa odporúča vykonať vyhodnotenie hladiny anti-Xa 4 hodiny po subkutánnom podaní upravenej dávky na telesnú hmotnosť. Pri podaní po 12 hodinách sa odporúča konzervatívny terapeutický interval 0,6 - 1 IU/ml a pri jednorazovom podaní po dobu 24 hodín medzi 1 - 2 IU/ml.
U pacientov s poškodením funkcie obličiek je rozumné pravidelne hodnotiť hladiny anti-Xa, aby sa zabránilo hromadeniu toxicity.
Metaanalýza 12 štúdií s 49 088 pacientmi preukázala, že enoxaparín bol pri liečbe akútneho koronárneho syndrómu lepší ako nefrakcionovaný heparín. Aj keď bol enoxaparín spájaný so 4-krát viac nefatálnym krvácaním, prínos pri akútnom infarkte myokardu s eleváciou ST bol výrazne lepší.
Tieto výsledky boli prevzaté od TIMI STUDY GROUP: ESSENCE, TIMI 11B, CELÝ - TIMI 23, TIMI EXTRACT, A až Z2.
Počas liečby heparínom sa môže vyskytnúť obávaná komplikácia - trombopénia vyvolaná heparínom. Tento prejav sa vyskytuje oveľa častejšie pri liečbe nefrakcionovaným heparínom, najmä pri podávaní hovädzej formy. Mechanizmus tejto hlavnej komplikácie je imunitný, s výskytom protilátok proti heparínovému komplexu - trombocytovému faktoru 4. Prejavmi sú ťažká trombocytopénia a trombóza, ktoré sa môžu vyskytnúť na ktoromkoľvek vaskulárnom území. Trombotické prejavy sa môžu vyskytnúť aj po normalizácii počtu krvných doštičiek.
Počas liečby heparínom by sa preto mal sledovať počet krvných doštičiek. Zníženie počiatočného počtu najmenej o 50% si vyžaduje okamžité prerušenie liečby heparínom a podávanie priamych inhibítorov trombínu3.
Tabuľka 2. Postoj k pacientovi so supratherapeutickým INR
Supratherapeutické INR, 9, bez významného krvácania Zastaví ACO, vitamín K 5-10 mg po (+/- opakujte vitamín K), obnoví ACO v dávke 9, bez významného krvácania
Významné krvácanie bez ohľadu na INR
Život ohrozujúce krvácanie Zastávky ACO, vit K 10 mg iv pomaly
+/ - PPC/konc. Cprx protrombínový/konc. F VII
+/ - opakujte rýchle K o 12h
Zastavte ACO, Vit K 10 mg iv pomaly
+/ -PPC/konc. protrombínový komplex/
F VII R
+/ - opakujte vit.K o 12 hod
Zastavte ACO
PPC/F VII R
Vit K 10 mg iv pomaly
Liečba ACO je zložitá z dôvodu úzkeho terapeutického rozsahu. Stabilný INR prináša terapeutické maximum, jeho vysoká variabilita však znižuje prežitie prostredníctvom hemoragických alebo trombotických komplikácií, ktoré sa môžu vyskytnúť. Každá zmena INR je spojená s týmto rizikom. Sebakontrola INR je metóda, ktorá umožňuje lepšie sledovanie perorálnej antikoagulačnej liečby. V nemeckom Bad Berleburgu ho používa Heike Sichmann od roku 1986. Dnes sa používa v Anglicku, Dánsku, Holandsku, Španielsku, Francúzsku, Švajčiarsku, Taliansku a Belgicku. V Nemecku používa túto metódu viac ako 100 000 pacientov a štúdia ESCAT: QOL-36 preukázala účinnosť a nadradenosť vlastného monitorovania pri dosahovaní konštantnej hodnoty INR v terapeutických medziach, čo malo za následok vyššiu bezpečnosť a sociálnu integráciu antikoagulovaného pacienta. (H.Kortke ESC, 2006).
Antitrombotická liečba u novotvarov
Trombóza hlbokých žíl je súčasťou paraneoplastických syndrómov. Prítomnosť recidív, umiestnenie na neobvyklých územiach a relatívna rezistencia na AVK upozorňujú na DVT, čo naznačuje, že môže ísť o sprievodný prejav rakoviny.
Existuje veľa patofyziologických zmien, ktoré vedú k prokoagulačnému stavu, a to aktiváciou koagulácie aj inhibíciou fibrinolýzy: aktivácia faktorov V, VII, IX, XI, fibrinogénu, prítomnosť trombocytózy, zníženie bielkovín C, S, AT III, zvýšená syntéza aktivátory plazminogénu.
Z terapeutického hľadiska je HGMM preferovaný medzi antikoagulanciami, ktoré sú pohodlnejšie ako nefrakcionovaný heparín ako spôsob podávania, a AVK, ktorý je účinnejší. Okrem toho existujú dôkazy o zníženej úmrtnosti u pacientov s novotvarmi a DVT liečených HGMM. Preto 7. konferencia ACCP o antitrombotickej a trombolytickej liečbe odporúča podávanie HGMM najmenej počas prvých 3 - 6 mesiacov liečby.
Napriek pokroku v mechanizme vaskulárneho poškodenia, vzhľadu nových molekúl používaných v antitrombotickej liečbe, musí byť u každého pacienta, ktorý túto liečbu potrebuje, starostlivo zvážený pomer rizika a prínosu a rozhodnutie závisí od skúseností a porozumenia, a to na lekárovi. klinické.
SelimYusuf na Európskom kardiologickom kongrese v roku 2006 uviedol: „Klinik však musí urobiť konečné rozhodnutie o vhodnosti akejkoľvek liečby vzhľadom na situácie jednotlivých pacientov.“