Prečo je dôležité pochopiť, prečo sme tuční Max-Planck-Gesellschaft
Oddelenie epigenetiky
Metabolické choroby a 21. storočie
Rýchly nárast obezity v populácii a s tým spojený nárast sekundárnych chorôb predstavuje hlavnú výzvu pre náš zdravotný systém. U troch zo štyroch ľudí s veľkou nadváhou sa tieto sekundárne ochorenia rozvinú, prekvapivo však zostáva metabolizmus štvrtiny dlhodobo zdravý. Doposiaľ neznámy dôvod sa v súčasnosti našiel v spolupráci s rakúskymi vedcami: enzým heme oxygenáza-1 (HO-1, [1]). Biopsia pečene a tuku od obéznych myší a ľudí, ktorá bola vyšetrená v spolupráci s Viedenskou lekárskou univerzitou a súkromnou univerzitou Paracelsus v Salzburgu, vykazuje rôzne hodnoty HO-1. To ukazuje, že u ľudí s nízkymi hodnotami HO-1 sa veľmi zriedka vyskytujú sekundárne choroby, zatiaľ čo u ľudí s vysokými hodnotami HO-1 je to postihnuté oveľa častejšie. (Obr. 1). Táto korelácia medzi sekundárnymi ochoreniami a HO-1 je väčšia ako napríklad hmotnosť, percento tuku alebo množstvo brušného tuku. To naznačuje, že HO-1 má priamy vplyv na to, či sa u osoby s nadváhou vyvinú sekundárne choroby alebo nie.
Obr. 1: HO-1 podporuje zápal v tukovom tkanive v prípade obezity. Zdravé tukové tkanivo (vľavo) zvyčajne neobsahuje fagocyty (zeleno sfarbené), ktoré sa však často vyskytujú v metabolicky chorom tkanive (vpravo).
S cieľom podrobnejšie preskúmať túto hypotézu sa vyšetrovania uskutočnili v spolupráci s Haraldom Esterbauerom z Viedenskej lekárskej univerzity. Knock Out-Myši. Ak dôjde k vypnutiu enzýmu HO-1 v makrofágoch, to znamená k vychytávaniu buniek imunitného systému, zostávajú tieto myši trvale zdravé aj napriek tomu, že sú veľmi obézne, a nevyvinie sa z nich cukrovka a stukovatenie pečene ako u ich geneticky nemodifikovaných súrodencov. Tukové tkanivo geneticky nemodifikovaných myší s nadváhou vykazuje vysokú akumuláciu prozápalových makrofágov, ktoré môžu spôsobiť cukrovku 2. typu a chronický zápal. Ak sa však enzým z makrofágov odstráni, tieto fagocyty sa nehromadia a myš zostáva zdravá.
HO-1 sa potom vypol v pečeňových bunkách, čo malo tiež pozitívny vplyv na zvieratá. Aj keď boli tieto zvieratá dlho kŕmené veľmi vysokoenergetickým jedlom a stali sa obéznymi, pečeňové bunky lepšie reagovali na inzulín a k poškodeniu pečene nedošlo. HO-1 podporuje inzulínovú rezistenciu v pečeňových bunkách, a tým aj cukrovku, tým, že mení inzulínové receptory v bunke prostredníctvom medzikrokov. Okrem toho je aktivita mitochondrií, bunkových elektrární, podstatne vyššia v pečeňových bunkách bez HO-1 - energia spotrebovaná jedlom sa neukladá vo forme tuku alebo iných zdrojov energie, ale rýchlejšie sa spracováva. Mitochondrie zároveň vykazujú zvýšenú produkciu antioxidantov. To priamo zmierňuje zápalový stav imunitného systému a súčasne zvyšuje citlivosť tela na inzulín - čo sú oba rozhodujúce faktory pre metabolicky zdravý stav. Tieto výsledky vyvracajú predchádzajúce štúdie, ktoré naznačujú, že HO-1 je protizápalový enzým.
Naša štúdia ponúka sľubné prístupy k včasnej diagnostike a liečbe sekundárnych chorôb spojených s obezitou. HO-1 môže hrať ústrednú úlohu aj pri iných chorobách, ktoré sú spojené so zhoršenou funkciou mitochondrií a zápalom. Prvé výsledky pre terapeutické inhibítory sa očakávajú o dva až tri roky.
Aký otec taký syn
Obr. 2: Geneticky identické mušky, ktorých otcovia jedli jedlo s vysokým obsahom cukru, vykazujú otvorenejšiu štruktúru chromatínu, ktorú je možné vpravo rozpoznať podľa červeno zafarbených faziet. Vo výsledku tieto muchy vykazujú aj miernejšiu obezitu.
Obezita je do istej miery dedičná. Doteraz takzvané asociačné štúdie na celom genóme (GWAS) skutočne odkazovali na niekoľko špecifických génov, ale to nedokáže vysvetliť súčasný nárast populácie s nadváhou. Musí teda existovať ďalší komponent, ktorý je zodpovedný za toto zvýšenie. Vplyvy prostredia, ako sa medzitým ukázalo v mnohých príkladoch, môžu meniť génovú expresiu a tieto zmeny môžu byť dedičné, pričom kód DNA zostáva rovnaký. Tento jav je známy ako epigenetika. V štúdii spolu s kolegami zo Španielska a Švédska sme ukázali, ako príliš veľa cukru v strave otcov ovocných múch vedie k obezite ich synov [2]. Napriek zjavným rozdielom medzi muchami a ľuďmi sú tieto výsledky relevantné, pretože rovnaké zmeny možno nájsť napríklad aj u rovnakých, t. J. Geneticky identických dvojčiat, u ktorých sa vyvinie nadváha.
S cieľom zistiť, ktoré gény sú potrebné na prenos informácií z otcov na synov, sa uskutočnili experimenty s ďalšími mutantmi. Zistilo sa, že enzýmy, ktoré sprostredkovávajú metyláciu histón-3-K9 a histón-3-K27, sú nevyhnutné pre dedičnosť obezity. Tieto enzýmy - zodpovedné za tesné zabalenie DNA - sa menej silno prejavujú u potomkov s nadváhou (Obr. 2). Výsledky ďalších štúdií, ktoré sa zaoberali obezitou u myší a ľudí, ukazujú, že tieto výsledky sú relevantné aj pre nás ľudí. Rovnaké gény, ktoré sú zodpovedné za pevné zabalenie DNA, sa tiež menej exprimujú u myší a ľudí s nadváhou.
výhľad
Vďaka štúdiám uvedeným vyššie je dnes možné lepšie pochopiť, prečo sa u niektorých ľudí s nadváhou vyskytujú komplikácie a u iných nie. Bolo by zaujímavé vedieť, pre ktoré ďalšie choroby je mechanizmus HO-1 rozhodujúci. V súčasnosti by sa teraz mala pozornosť sústrediť aj na vývoj liekov. Štúdia s muchami ukazuje, prečo sa u niektorých z nás objavuje nadváha a aký vplyv na ňu môžu mať naši otcovia. Bolo by tiež obzvlášť zaujímavé skontrolovať, ktoré ďalšie vlastnosti sa dajú dediť týmto spôsobom a ako je možné tomuto dedičstvu zabrániť alebo ho tiež využiť.