Prenatálny epigenetický odtlačok Stav vedomostí
Schrey, Susanne; Stepan, Holger
Tehotenstvo, pôrod a bezprostredné novorodenecké obdobie sú kritickým časovým obdobím v živote človeka s ohľadom na celoživotné zdravie alebo dispozíciu choroby.
V posledných niekoľkých desaťročiach sa rýchlo rozvinula oblasť výskumu, ktorý skúma vplyv vnútromaternicového prostredia na neskoršie zdravie plodu. Bolo zistené, že metabolické (ale aj iné) prenatálne vplyvy definujú náchylnosť k chorobám čoraz viac dlhodobejšou, ako sa predpokladalo. Na jednej strane je predmetom vedeckého záujmu metabolické a kardiovaskulárne choroby („civilizačné choroby“), ale aj vplyv prenatálneho „stresu“ na neskoršie správanie a neurologický vývoj.
Teraz sú lepšie pochopené mechanizmy, ktoré vedú k tomu, že prenatálna situácia zanecháva celoživotné stopy a sú dokonca „zdedené“ ďalším generáciám. Dnes hovoríme o epigenetických zmenách, programovaní plodu, imprintingu alebo funkčnej teratológii. Tento jav nadobudol na význame, pretože ak majú byť úspešné, musia byť preventívne preventívne programy zamerané na zdravotné problémy (napríklad obezita u detí) zahájené prenatálne.
Množstvo a kvalita vnútromaternicovej výživy, ale aj ďalšie faktory riadia úroveň aktivity génov. Na epigenetickej úrovni je kurz určený pre neskoršie zdravie alebo choroby. Medzi mechanizmy, pomocou ktorých je možné ovplyvniť génovú aktivitu bez zmeny samotného genómu, patria metylácia báz cytosínu DNA, zmeny v štruktúre histónov a vplyv mikroRNA na génovú expresiu (pozri grafiku). .
Myši Agouti sú pôsobivým zvieracím modelom pre epigenetický proces. Aktivácia génu aguti vedie k vývoju typického fenotypu so žltou srsťou, ktorý má tiež zvýšené riziko obezity, cukrovky a určitých nádorových ochorení. Vo vrhu takejto myši sú potomkovia s rôznymi farbami srsti od žltej (aguti) cez medzistupne až po hnedú farbu srsti divého typu (pozri obrázok). Vývoj žltého sfarbenia kožušiny úzko koreluje s telesnou hmotnosťou myši (2). Gén aguti možno deaktivovať špeciálnou stravou bohatou na metylén.
Ak túto diétu dostane gravidná myš aguti, je vo vrhu tejto myši vyšší podiel divo hnedého sfarbenia. Či má strava bohatá na metylén aj transgeneračný účinok, je už dlho kontroverzné. Štúdia Waterlanda a kol., Ktorá ukázala, že v 3. generácii potomstva došlo k regresii fenotypu aguti a tak sa zabránilo obezite a chronickým chorobám (4).
Súvislosť medzi nízkou pôrodnou hmotnosťou a neskoršou dispozíciou chorôb u ľudí skúmala v 80. rokoch minulého storočia Barkerova skupina. Muži, ktorí sa narodili medzi rokmi 1911 a 1930 s nízkou pôrodnou hmotnosťou, vykazovali v dospelosti zvýšené kardiovaskulárne riziko (3). Výsledky tejto štúdie vyvolali veľký záujem na celom svete: Podľa „Barkerovej hypotézy“ alebo „syndrómu malého dieťaťa“ vedie situácia s intrauterinným nedostatkom (v tomto prípade z dôvodu podvýživy matiek) k adaptácii metabolických procesov plodu, čo robí plod obzvlášť dobrým pri využívaní energie povolený.
Komplexná a oprávnená kritika „Barkerovej hypotézy“
Aj keď tieto adaptačné procesy predstavujú výhodu vnútromaternicového prežitia, zvyšujú celoživotné riziko obezity, metabolických a kardiovaskulárnych chorôb po pôrode pri normálnom príjme potravy. Základné mechanizmy zahŕňajú:
- Zmeny tkanív v orgánoch citlivých na inzulín,
- Zmeny v hypotalame a
- úprava neuro-endokrinných riadiacich obvodov.
Aj keď epidemiologické štúdie túto súvislosť čiastočne potvrdili (5), existuje „Barkerova hypotéza“, ktorá je predmetom rozsiahlej a oprávnenej kritiky, pretože existuje niekoľko ovplyvňujúcich faktorov a rušivých faktorov, ktoré na tieto epidemiologické súvislosti pôsobia po celé desaťročia. Okrem toho v experimentoch na zvieratách znížený príjem potravy počas tehotenstva nemal automaticky za následok zvýšenie hmotnosti novorodenca (6). Vzťah k obezite tiež nie je jasný, pretože choroby životného štýlu, ako je chronická ischemická choroba srdca, cukrovka typu 2 a metabolický syndróm, sú jednoznačne spojené s obezitou, avšak zatiaľ žiadna štúdia nedokázala, že nízka pôrodná hmotnosť súvisí s neskoršou obezitou (7).
Jedným zo zistení, ktoré môžu vyriešiť tento zjavný rozpor, je zistenie, že spúšťačom neskoršej, fixnej obezity nie je vnútromaternicová podvýživa, ale skôr okamžité postnatálne prejedanie sa (8). Je zrejmé, že strava bezprostredne po narodení upadá do obzvlášť zraniteľnej a kritickej fázy určovania sýtosti, neurohumorálnej regulácie metabolizmu atď. Tieto zistenia nakoniec viedli aj k záveru, že dojčenie je zďaleka najlepšou formou výživy pre novorodencov a má ochranný účinok na obezitu.
Vplyv alebo zmena plodu/novorodenca sa neobmedzuje iba na čisto somatické alebo metabolické javy. Mohlo by sa preukázať, že existuje súvislosť medzi duševným stavom tehotnej ženy a merateľnými elektrofyziologickými zmenami v srdci dieťaťa v zmysle zmeneného srdcového vedenia (9). Aj keď nie je jasné, či tieto zmeny súvisia s ochorením a ako dlho pretrvávajú, existujú náznaky dôležitosti duševnej pohody počas tehotenstva.
Okrem toho sa zdá, že existuje súvislosť medzi stresom matky počas tehotenstva a vývojom mozgu dieťaťa, ktorý je regulovaný hladinou kortizolu (10). V tomto bode kritici tvrdia, že „stresované“ tehotné ženy budú veľmi pravdepodobne stresované neskôr ako matky, čo vedie k nejasnostiam v prenatálnej diagnostike alebo v novorodeneckom období. Zo štúdií na zvieratách na potkanoch, ktoré dostali „kvôli starostlivosti“ ihneď po narodení cudzej matky, existujú jasné náznaky, že k odtlačku dochádza pred narodením (11).
Účinky prenatálneho stresu u matiek sú podrobne preskúmané aj v „Projekte Ľadová búrka“. Táto kanadská pracovná skupina dokázala preukázať súvislosť medzi stresom matky počas výpadku prúdu v trvaní až 40 dní v ľadovej búrke v roku 1998 a detskou obezitou alebo BMI vo veku 13,5 rokov. Je zaujímavé, že došlo aj k zmenenej metylácii génov, ktoré sa podieľajú na vývoji diabetes mellitus 1. a 2. typu. Zdá sa, že metylácia má tu ochranný účinok, a tak možno pôsobí proti účinkom stresu (12). Ďalšie štúdie tej istej pracovnej skupiny ukazujú súvislosť medzi stresom matky a temperamentom dieťaťa, poruchami pozornosti, vývojom motoriky a jazyka a IQ (13, 14).
Ďalej sa pozorovalo, že druh pôrodu (normálny alebo cisárskym rezom) ovplyvňuje aj zdravie dieťaťa a neskôr dospelých. V časoch globálne sa zvyšujúceho počtu cisárskych rezov, ktorý viedol k tomu, že každé tretie dieťa v Nemecku uzrelo svetlo sveta cisárskym rezom, sa odporúča zvážiť dlhodobý účinok neprirodzeného pôrodu (bez ohľadu na indikáciu cisárskeho rezu). V súčasnosti je známe, že u detí narodených cisárskym rezom sa neskôr rozvinú častejšie astma a alergické ochorenia (15). Je zrejmé, že kontakt s vaginálnymi zárodkami matky počas prechodu normálnymi pôrodnými cestami je fyziologický pre „formovanie“ imunitného systému dieťaťa a vývoj vlastnej črevnej flóry (16).
- Všetky tieto zistenia zdôraznili význam fyziologickej (zdravej) situácie počas tehotenstva, pôrodu a bezprostredného postnatálneho obdobia.
- Epigenetika udáva smer a ovplyvňuje neskoršie zdravie alebo chorobu.
- Tu leží základ pre neskoršie civilizačné choroby a predovšetkým možnosť účinnej prevencie a podpory zdravia.
DR. med. Susanne Schrey
Prof. Dr. med. Holger Stepan
Pôrodnícka klinika,
Univerzitná klinika Lipsko
Konflikt záujmov: Autor Schrey vyhlasuje, že nedochádza ku konfliktu záujmov.