Primárna biliárna cirhóza - farmaceutická kritika - uverejnené online

Primárna biliárna cirhóza

Prehľad

Pod pojmom „primárna biliárna cirhóza“ (PBZ) sa rozumie ochorenie pečene, ktoré je založené na deštruktívnych zmenách v oblasti žlčových ciest a ktoré nakoniec vedie k cirhóze pečene. Názov je problematický v tom, že nie všetci ľudia, ktorých sa týka, majú cirhózu. V nemecky hovoriacich krajinách sa pre PBZ predtým používal pojem nehnisavá deštruktívna cholangitída v necirhotickom štádiu.

primárna

etiológia

Napriek významnému pokroku v objasňovaní molekulárnych príčin cholestatického ochorenia pečene zostáva príčina PBZ nejasná. (1)
Bude to a Automatické ladenie predpokladaný. Avšak to, či autoprotilátky detegovateľné v PBZ nie sú len diagnosticky dôležitým epifenomenónom, ale sú tiež príčinne spojené s priebehom ochorenia, zostáva kontroverzné. Okrem endogénnej predispozície majú pravdepodobne dôležitú úlohu aj infekcie. (Lit)

diagnóza

Dnes sa PBZ väčšinou objavuje v súvislosti s rutinnými laboratórnymi testami (zvýšená alkalická fosfatáza!) Alebo počas skríningu autoprotilátok. Diagnóza je založená v zásade na troch kritériách: (1) Detekcia antimitochondriálnych protilátok, (2) s a Cholestáza Kompatibilné laboratórne výsledky a (3) výsledky, ktoré sú charakteristické alebo aspoň kompatibilné s ochorením Histológia pečene.(3)
Zvlášť špecifická je detekcia antimitochondriálnych protilátok. Tieto možno rozdeliť do deviatich podtypov, anti-M1 až anti-M9, ale s PBZ sú spojené iba protilátkové podtypy anti-M2, -M4, -M8 a -M9. U postihnutých osôb sa nachádzajú rôzne konštelácie protilátok; dôkazy o podtype anti-M2 sú však pozitívne vo viac ako 95%. Diagnostika subtypu anti-M2 je preto zvyčajne dostatočná ako prvá; iné podtypy protilátok by sa mali určiť iba v osobitných prípadoch z dôvodu nákladov. Okrem uvedených diagnostických kritérií má väčšina pacientov aj selektívne zvýšenie IgM a nezriedka hypercholesterolémiu.

Epidemiológia

U žien je asi desaťkrát vyššia pravdepodobnosť vzniku PBZ ako u mužov. Podľa anglickej štúdie priemerne 28 ľudí na milión obyvateľov ochorelo na PBZ v Newcastle upon Tyne v rokoch 1987 až 1994. Medián veku pri stanovení diagnózy bol 66,5 roka. V roku 1994 bola prevalencia PBZ (určité a sporné prípady) 240 prípadov na milión obyvateľov. (4) Pre ostatné európske krajiny - napríklad Nemecko - sú dokumentované hodnoty prevalencie PBZ výrazne nižšie. Údaje dostupné pre tieto krajiny sú však plné veľkej neistoty z dôvodu metodologických nedostatkov v štúdiách. (svieti)

poliklinika

Pretože diagnóza sa zvyčajne stanovuje skoro dnes, postihnutí ľudia nemajú spočiatku žiadne príznaky alebo iba nešpecifické príznaky. Toto predpríznakové štádium môže trvať roky až desaťročia. U 75% ľudí s detegovateľnými antimitochondriálnymi protilátkami, ale laboratórnymi výsledkami, ktoré sú normálne, pokiaľ ide o funkciu pečene a bez špecifických príznakov, sa dysfunkcia pečene prejaví do 10 rokov. Kurz sa nedá v jednotlivých prípadoch spoľahlivo predvídať.

Prevažná väčšina ľudí s antimitochondriálnymi protilátkami sa u nich vyvinie do 5 až 20 rokov symptomatická PBZ. Únava, depresívne nálady a poruchy spánku sú bežné, aj keď nie príliš charakteristické. Neskôr zvyčajne pretrváva svrbenie, vznikajú xantómy a xantelazmy a často sa objavuje osteoporóza s bolesťami alebo zlomeninami kostí. V tomto symptomatickom štádiu, ktoré trvá aj roky, zvyčajne nedochádza k žiadnej alebo iba miernej žltačke. Ale akonáhle sú príznaky prítomné, prognóza quoad vitam je menej priaznivá ako predtým.

Splenomegália a pažerákové varixy môžu byť prvými príznakmi PBZ. Nezriedka je významná aj funkcia pečene portálna hypertenzia stále v dobrom stave. Toto je vysvetlené niektorými pracovnými skupinami skutočnosťou, že k presinusoidálnej portálnej hypertenzii v PBZ môže dôjsť v dôsledku nodulárno-regeneračnej hyperplázie. (5)

Nakoniec existuje chronické hepatocelulárne zlyhanie s výraznou žltačkou. Aj tieto predkoncová alebo zrýchlená fáza môže trvať ďalší rok. Ak sa vyskytnú komplikácie (ascites, krvácanie z pažeráka) z portálnej hypertenzie alebo ak sa výrazne zhorší kvalita života v dôsledku svrbenia rezistentného na liečbu, nastáva otázka transplantácie pečene.

Choroby spojené s PBZ

PBZ môže poznať takmer každý Autoimunitné ochorenie byť sprevádzaný. Časté sú kolagénové ochorenia, najmä ochorenie štítnej žľazy a Sjogrenov syndróm. Ďalšími pridruženými chorobami sú sklerodermia alebo CREST syndróm (kalcinóza cutis, Raynaudov syndróm, dysfunkcia pažeráka, sklerodaktylia, telangiektázia), osteoporóza a celiakia.

Protilátky proti štítnej žľaze sa nachádzajú u 15 až 25% pacientov s PBZ. Hypotyreóza ako konečný výsledok autoimunitnej tyroiditídy je najbežnejším autoimunitným ochorením spojeným s PBZ. Hypertyreóza bola tiež opísaná v počiatočnom štádiu autoimunitnej tyroiditídy. Neliečená hypotyreóza môže zhoršiť cholestázu a únavu. (Lit)

Osteoporóza/osteomalácia
Predpokladá sa, že 70% prípadov osteoporózy v populácii súvisí s expresiou špecifického podtypu receptora vitamínu D. Zdá sa, že na osteoporózu v PBZ majú vplyv aj genetické faktory. Takýto genetický faktor by vysvetlil, prečo môže dôjsť k osteoporóze aj pri úplne nevýraznom priebehu PBZ. Zhoda osteoporózy s PBZ je taká vysoká, že bežne Kostná denzitometria (7) Ďalej by sa hladina 25-hydroxy vitamínu D mala stanoviť ako značka pre existujúci nedostatok vitamínu D.

Reumatologické choroby

25% pacientov s PBZ má pozitívny reumatoidný faktor a oveľa menej často klinický obraz reumatoidnej artritídy. Až 70% chorých má syndróm sicca s xerostómiou a xeroftalmiou.

Ďalšie súvisiace choroby

Hepatocelulárny karcinóm je bežnejší u ľudí s PBZ. K tomu však dochádza iba pri dlho zavedenej cirhóze. Hypotéza, že zadržané žlčové kyseliny vedú k zvýšenému výskytu rakoviny prsníka u pacientok s PBZ, je stále predmetom diskusie. Ďalšími zriedkavými komplikáciami sú renálna tubulárna acidóza, časté infekcie močových ciest, glomerulonefritída, polymyozitída, sarkoid a vitiligo. (Lit)

Úloha a načasovanie biopsie pečene

Ochorenie spočiatku postihuje malé žlčové cesty (priemer 50 až 100 m). Lymfocytová infiltrácia a následná deštrukcia týchto malých žlčovodov sa však dajú preukázať hlavne v počiatočných štádiách ochorenia. V neskorších štádiách sa zvyčajne zistí iba ductctopenia (t.j. absencia interlobulárnych žlčových ciest vo viac ako 50% portálnych polí). Detekcia deštrukcie segmentových a interlobulárnych žlčovodov s nekauzulujúcimi granulómami epiteliálnych buniek sa považuje za diagnostickú. Typické histologické zmeny možno nájsť v počiatočných štádiách PBZ. Podľa nášho názoru má biopsia pečene zmysel iba vtedy, ak okrem antimitochondriálnych protilátok možno zistiť aj abnormálne hodnoty pečeňových funkcií, pretože o liečbe sa v tejto chvíli iba diskutuje.

Základná terapia

Už niekoľko rokov Kyselina ursodeoxycholová (Ursodiol, UDCA, De-Ursil®, Ursochol®, Ursofalk®) pri liečbe PBZ. Podľa súčasného stavu poznania majú iné lieky podradnú úlohu. Je potrebné poznamenať, že účinnosť liečby extrémne zdĺhavého a premenlivého ochorenia možno slabo dokumentovať v štúdiách, ktoré trvajú iba niekoľko rokov. Okrem toho pre túto chorobu možno len ťažko definovať „ťažké“ koncové body štúdie. Môžu existovať aj určité rozdiely od centra k centru, pokiaľ ide o indikáciu transplantácie pečene, ktorá môže byť nevyhnutná.

Kyselina ursodeoxycholová, prirodzene sa vyskytujúca hydrofilná žlčová kyselina, bola testovaná proti placebu v niekoľkých dvojito zaslepených štúdiách. Najväčšou doteraz zverejnenou štúdiou je kanadská multicentrická štúdia, v ktorej bolo 222 ľudí s PBZ s dokázanou biopsiou liečených kyselinou ursodeoxycholovou (14 mg/kg/deň) alebo placebom počas 2 rokov. Počas aktívnej liečby došlo k významnému poklesu v niekoľkých reprezentatívnych laboratórnych hodnotách (bilirubín, alkalická fosfatáza, transaminázy, cholesterol, IgM). Na druhej strane sa nepozoroval žiadny významný vplyv na príznaky alebo počet transplantácií a úmrtí pečene. (8) Ďalšie štúdie potvrdili, že parametre cholestázy pod kyselinou ursodeoxycholovou veľmi často významne klesajú a pri ďalšej liečbe zostanú lepší, ale subjektívne príznaky choroby (únava, svrbenie) zvyčajne nie sú ovplyvnené. Priaznivý vplyv na laboratórne hodnoty sa pozoruje najmä v počiatočných štádiách PBZ. (9)

The Ovplyvnenie priebehu ochorenia kyselina ursodeoxycholová nie je hodnotená jednotne. Podľa súhrnnej analýzy troch väčších štúdií vedie dlhodobé užívanie lieku k významnému predĺženiu života bez transplantácie u stredne ťažkých až ťažkých PBZ (hodnota bilirubínu 24 mmol/l alebo vyššia). (10)
Naproti tomu metaanalýza, v ktorej sa uvažovalo o 11 randomizovaných štúdiách s celkovým počtom 1272 pacientov, nedokázala vypočítať žiadne terapeutické prínosy kyseliny ursodeoxycholovej. (11) Tejto druhej analýze však možno vytknúť metodologické nedostatky; vyššie uvedená analýza všetkých jednotlivých údajov z troch najväčších randomizovaných štúdií (10)
sa javí ako zmysluplnejšia ako klasická metaanalýza. Niekoľko štúdií preukázalo pokles histologicky detegovateľných zmien pečene, v iných to však neplatilo. Väčšina odborníkov sa domnieva, že liečba kyselinou ursodeoxycholovou má zmysel, najmä v počiatočných štádiách. (2)

Ako výhoda kyseliny ursodeoxycholovej možno uviesť, že zriedka spôsobuje nežiaduce účinky (hnačky, brušné ťažkosti). Podľa dnešných odporúčaní by sa mala celá denná dávka 10 až 15 mg/kg užiť naraz (po večeri). U pacientov s cirhózou pečene možno dávku znížiť na 8 mg/kg/deň. Liek nelieči chorobu; musí sa vždy podávať nepretržite.

Spomedzi imunosupresív je metotrexát pravdepodobne látkou, ktorá bola doteraz na PBZ študovaná najpresnejšie. Podľa klinických pozorovaní je možné u jednotlivých pacientov dosiahnuť dlhodobú biochemickú a histologickú remisiu dávkou 15 mg/týždeň. (12)
Kontrolované štúdie však boli publikované iba v malom počte; výsledky týchto pomerne malých štúdií sú protichodné. V dvojito zaslepenom porovnaní s placebo U 60 pacientov s biopsiou dokázanou PBZ viedol metotrexát (7,5 mg/týždeň) k významnému zníženiu niekoľkých hodnôt pečeňových enzýmov, ale tiež k (nevýznamnému) zvýšeniu úmrtí a transplantácií pečene V otvorených štúdiách je priaznivý účinok metotrexátu na laboratórne hodnoty a histológiu pečene. (14) Na druhej strane dvojito zaslepená štúdia nepreukázala nijakú výhodu pridania metotrexátu (10 mg/týždeň) k liečbe kyselinou ursodeoxycholovou. (15) Metotrexát je tiež pľúcny kvôli svojej pľúcnej a hepatálna toxicita, ako aj problematické kvôli jeho teratogénnemu potenciálu. Terapeutický prínos metotrexátu preto nemožno považovať za istý.

V náhodnom porovnaní s placebo 37 pacientov s PBZ, ktorí mali zvýšenú alkalickú fosfatázu napriek kyseline ursodeoxycholovej, dostávali 1 mg kolchicínu päťkrát týždenne počas dvoch rokov. Liek nemal významný vplyv na laboratórne hodnoty alebo príznaky. (16) Samotný kolchicín je horší ako podanie samotnej kyseliny ursodeoxycholovej. (17) Kolchicín je tiež menej účinný v porovnaní s metotrexátom. (18)
Existuje preto príliš málo dôkazov o tom, že kolchicín by mal priaznivé účinky na PBZ.

Liečba symptómov

Základná liečba kyselinou ursodeoxycholovou zvyčajne nemá výrazný vplyv na cholestatické svrbenie. Na druhej strane sa dá vyhnúť svrbeniu Cholestyramín (Quanta-lan®) sa zvyčajne dobre redukujú. Pri jeho podávaní je potrebné dbať na to, aby sa cholestyramín nepodával súčasne s kyselinou ursodeoxycholovou, inak by došlo k narušeniu jeho absorpcie. Vzdialenosť 1 až 2 hodiny je dostatočná.

Ak zlyháva liečba kyselinou ursodeoxycholovou a cholestyramínom, je možné po konzultácii s hepatologickým centrom vyskúšať pokus s induktorom cytochrómu, ako je fenobarbital (Luminal®), 5-HT3 antagonistom, ako je ondansetron (Zofran®), alebo s opiátovým antagonistom, ako je naltrexón. (Nemexin®) môže byť užitočný.

Pretože prípravky obsahujúce estrogén môžu zhoršiť cholestatické svrbenie, je potrebné pri svrbení experimentálne vysadiť antikoncepciu a iné hormonálne prípravky obsahujúce estrogén.

Pretože u pokročilého ochorenia sa často pozoruje mierna steatorea, mala by sa zvážiť možnosť nedostatku vitamínov rozpustných v tukoch a v prípade potreby by sa tieto vitamíny mali nahradiť.

Hypercholesterolémia a xantómy

Pretože zatiaľ nebolo dokázané, že hypercholesterolémia v PBZ vedie k zvýšenej kardiovaskulárnej úmrtnosti, nie sú zvýšené hodnoty cholesterolu všeobecne terapeuticky liečené. Xanthelasma však občas predstavuje veľmi znepokojujúci kozmetický problém.Pri liečbe kyselinou ursodeoxycholovou xanthelasma občas čiastočne alebo úplne ustúpi. Použitie statínov (inhibítory HMG-CoA reduktázy) nemá zmysel. Tieto lieky vedú k zvýšenej syntéze žlčových kyselín, čo môže viesť k zosilneniu cholestatických symptómov. V neskoršom priebehu ochorenia - v dôsledku cirhózy pečene a s tým spojenej kachexie a zníženia syntézy cholesterolu v pečeni - sa hladiny cholesterolu môžu vrátiť na normálne hodnoty a xantelazma opäť zmizne.

Liečba komorbidít

Osteoporóza/osteomalácia

Pokiaľ dnes vieme, osteoporóza spojená s PBZ nemôže byť ovplyvnená kyselinou ursodeoxycholovou. Všeobecne v súčasnosti chýbajú presvedčivé údaje o tom, že výskyt alebo progresia osteoporózy u týchto pacientov by sa dala znížiť pomocou liekov. Napriek tomu sa odporúča, aby postihnutí konzumovali najmenej 1 500 mg vápnika denne. Veľký pohár mlieka obsahuje 700 mg vápnika, ale vápnik sa môže podávať aj vo forme liekov (napr. Calcium Sandoz®). Ak je nedostatok vitamínu D, mal by sa nahradiť vitamínom D (napr. Vi-De 3®), kým sa hodnoty normalizujú. (6)

Podľa retrospektívnej štúdie mala substitúcia estrogénom pozitívny účinok na pacientov s PBZ po menopauze. (19) Estrogény však v zásade môžu viesť k zvýšeniu cholestázy. Tento účinok sa však zvyčajne neobjaví pri dávkach používaných na profylaxiu osteoporózy. Alternatívne je možné diskutovať o podaní bisfosfonátov - napr. Alendronátu (Fosa-max®), aj keď zatiaľ nie sú k dispozícii spoľahlivé údaje o ich použití pri osteoporóze spojenej s PBZ.

PBZ a tehotenstvo

Transplantácia pečene

V pokročilých štádiách PBZ je transplantácia pečene jedinou liečbou na udržanie života. Pacienti s PBZ majú byť odoslaní do transplantačného centra najneskôr vtedy, keď majú zjavnú cirhózu pečene (stupeň B podľa Childa-Pugha) alebo keď významne stúpla hladina bilirubínu, aby sa objasnila indikácia transplantácie. Týmto spôsobom je možné po vzájomnej konzultácii s ošetrujúcimi lekármi najlepšie zasiahnuť postihnutých pacientov včas na transplantáciu pečene.