Prípravok proti bolesti Opioid PZM21 - nová účinná látka na tlmenie bolesti
Nový opioid PZM21 je nový prostriedok na tlmenie bolesti, ktorý je účinným liekom proti bolesti bez závažných vedľajších účinkov.
Medzinárodný výskumný tím vyvinul nový prostriedok na zmiernenie bolesti opioidmi PZM21. Zvláštnosťou aktívnej zložky PZM21 je to, že sa zdá, že nový prostriedok na tlmenie bolesti nespôsobuje vážne vedľajšie účinky. Doteraz bola účinná látka úspešne testovaná v modelových testoch.
Účinná látka PZM21 je proti bolesti rovnako účinná ako morfín
Opioidy sú jedným z najdôležitejších liekov. Používajú sa na zmiernenie silných bolestí, a preto sú pre spoločnosť neoceniteľné. Zároveň majú hrozné vedľajšie účinky. Tisíce ľudí ročne zomierajú na závislosť a respiračné zlyhanie - vyvolané opiátmi. Farmaceutickí chemici po celom svete preto už roky skúmajú vývoj nových analgetík, ktoré fungujú bez týchto negatívnych dôsledkov.
Predchádzajúce štúdie sa však obmedzili na optimalizáciu klasických opiátov. Medzinárodnému tímu sa nedávno podarilo vyvinúť úplne nový prostriedok na tlmenie bolesti.
V rámci modelového experimentu sa vedcom podarilo preukázať, že ich nová účinná látka PZM21, ktorá nemá chemickú podobnosť s predchádzajúcimi opiátmi, je na zmiernenie bolesti rovnako účinná ako morfín. Depresia dýchania, t. J. Spomalenie dýchania, a závislosť sa však nepodarilo preukázať. V rámci ďalšieho vývoja sa bude skúmať, či možno podobne nádejné výsledky dosiahnuť aj u ľudí.
μ-opioidný receptor ako najdôležitejší bod útoku pre silné lieky proti bolesti
Na vývoj účinnej látky na mieru použili vedci nedávno objavenú štruktúru takzvaného μ-opioidného receptora, najdôležitejšieho cieľa pre silné lieky proti bolesti na báze opiátov.
Pomocou takzvaného dokovacieho procesu najskôr na vysoko výkonnom počítači vypočítali, ktoré z viac ako troch miliónov potenciálnych aktívnych zložiek sa javia ako najvhodnejšie na interakciu s μ-opioidným receptorom. To viedlo k 23 molekulám, ktoré boli experimentálne testované na väzbu na receptor s cieľom odfiltrovať sľubný zásah.
Zatiaľ čo silné lieky pôsobia na receptor v nanomolárnych koncentráciách - to zhruba zodpovedá koncentrácii rozpustenej kocky cukru v bazéne - zásahy z dokovacích procesov pomocou počítača rozpoznávajú miesto útoku iba v mikromolárnych koncentráciách. Molekulárna štruktúra sa preto zmenila tak, že sa významne zvýšila jej účinnosť. Pokusy nakoniec viedli k vysoko aktívnej molekule liečiva PZM21.
PZM21 - funkčne selektívna účinná látka
Je zaujímavé, že PZM21 je funkčne selektívne činidlo. Je schopný aktivovať takzvané G-proteíny, ktoré interagujú s receptorom, ale nie signálnu molekulu ß-arestín, ktorá je zodpovedná za vedľajšie účinky typické pre opioidy.
Okrem toho boli vedci schopní určiť väzbovú pozíciu PZM21 v receptore prostredníctvom takzvaných štúdií štrukturálnych efektov a molekulárnych dynamických simulácií. Zistenie, ktoré je dôležité pre prenos princípu funkčnej selektivity na ďalšie farmaceuticky relevantné receptory spojené s G proteínom. Aj tu je cieľom vyvinúť nové kandidátske látky bez vedľajších účinkov.
Rôzne štúdie farmakologických pracovných skupín nakoniec ukázali požadovaný výsledok in vitro a na zvieracích modeloch: silné vlastnosti znižujúce bolesť, ale žiadne príznaky zástavy dýchania alebo návykové správanie a takmer žiadna zápcha - ďalší vedľajší účinok, ktorým pacienti s bolesťou často trpia.
Na to, aby sa PZM21 - alebo účinná látka z neho odvodená - skutočne dostali na trh ako liečivo, je potrebných veľa podrobných experimentov a klinických štúdií.
Manglik, A., Lin, H., Aryal, D. a kol. Štruktúrny objav opioidných analgetík so zníženými vedľajšími účinkami. Náture 537: 185-190 (2016). https://doi.org/10.1038/nature19112
Stanfordská univerzita, Kalifornská univerzita