Prof. Univ. Dr. Carmen Chifiriuc: Snahy o zastavenie pandémie zahŕňajú aj príspevok rozšírenej ľudskej komunity

24. apríla 2020
Kategória: Hlas expertov UB - COVID 19, Správy, Informácie COVID-19
Komentáre sú uzavreté pre Prof. univ. Dr. Carmen Chifiriuc: Snahy o zastavenie pandémie zahŕňajú aj príspevok rozšírenej ľudskej komunity

Ak bolo v prípade SARS ľahké identifikovať prenosový reťazec, v prípade vírusu SARS-CoV-2 je to inak. Čo robí nejasný prenosový reťazec nového koronavírusu?

Zo štyroch čeľadí koronavírusov, menovite alfa-, beta-, gama- a delta-koronavírusov, infikujú prvé dva divoké cicavce (sova palmová, opice, mačky, fretky, škrečky, mývaly a najmä netopiere) v r. zatiaľ čo posledné dva boli izolované od ošípaných a vtákov. Ľudské SARS-CoV aj SARS-CoV-2 sú beta-koronavírusy, ktoré majú ako rezervoár živočíchov netopiere a ktoré sa prenášajú cez človeka na človeka. Prispôsobenie týchto zoonotických vírusov (ktoré infikujú zvieratá) ľudskému hostiteľovi je výsledkom akumulácie mutácií a genetickej rekombinácie. Nepovedal by som, že prenosový reťazec SARS-CoV-2 je nejasný, ale stále nejasný. Takýto výskum si vyžaduje čas a materiálne zdroje. Ani v prípade SARS-CoV, ktorý bol izolovaný z človeka v roku 2002, nebolo ľahké rekonštruovať väzby v ľudskom prenosovom reťazci. Webová stránka Svetovej zdravotníckej organizácie v skutočnosti uvádza, že rezervoár zvierat SARS-CoV nie je s určitosťou známy (1).

Preto, ako bude výskum pokračovať, bude pravdepodobne známy prenosový reťazec nového koronavírusu. Doteraz získané údaje ukazujú vysoký stupeň homológie (96 - 98%) SARS-CoV-2 s koronavírusom izolovaným z netopierov a 99% s genómom koronavírusu izolovaného z pangolínu, intenzívneho cicavca predávaného v Číne. pre kožné šupiny, ktorá bola navrhnutá ako možný medzihostiteľ pandemického vírusu.

V súčasnosti sa vyskytujú prípady infekcie na všetkých kontinentoch okrem Antarktídy. Niektorí odborníci tvrdia, že nový koronavírus nebude úplne eliminovaný. Držte podobnú pozíciu?

Áno, podporujem túto pozíciu, ide o zoonotické vírusy, ktoré infikujú širokú škálu divokých a domácich zvierat. Vezmime si napríklad vírus besnoty, ktorý spôsobuje besnotu alebo besnotu. Besnota sa šíri na líšky, veveričky, netopiere, odkiaľ sa prenáša na psa a zo psa na človeka. Vakcína proti besnote bola medzi prvými vakcínami vyvinutými (v roku 1885 veľkým vedcom Louisom Pasteurom). Aj keď sa výskyt choroby po očkovaní psov očkovaním znížil, vírus sa nedá úplne vylúčiť z populácií divej zveri, takže stále existujú prípady besnoty. Takéto vírusy nie je možné úplne vylúčiť alebo eliminovať, ale počet prípadov symptomatických infekcií možno určite obmedziť a kontrolovať na úroveň, keď už nie sú problémom verejného zdravia.

Čo robí jeden imunitný systém lepším ako druhým? Znečistenie môže mať vplyv na náš imunitný systém?

Slovo „efektívny“ by som nahradil výrazom „vyvážený“ alebo „efektívny“. Na zahájenie infekčného procesu musí patogén vstúpiť do tela vhodným spôsobom (v prípade respiračného vírusu SARS-CoV-2) a telo musí byť vnímavé (aby sa rozmnožilo infekčné agens). V modernej ekologickej koncepcii je infekčné agens hybnou silou infekčného procesu, ale imunitná reaktivita organizmu podmieňuje jeho intenzitu, rozsah, závažnosť a samotnú možnosť infekčného procesu. Takže SARS-CoV-2 môže u niektorých jedincov spôsobiť asymptomatické infekcie (ktoré je možné diagnostikovať iba laboratórnymi testami, ktoré preukážu prítomnosť infekčného agens alebo špecifických protilátok), zatiaľ čo u iných jedincov je infekcia sprevádzaná klinickými prejavmi, niekedy veľmi závažné, následky lézií spôsobených infekčným agensom a prehnaná reakcia hostiteľa na prítomnosť infekčného agens.

Pojem imunita, ktorý v starom Ríme označoval štát oslobodený od dane, sa v imunológii prevzal na označenie osôb chránených pred negatívnymi účinkami patogénnej infekcie, proti ktorým imunitný systém aktivuje a následne ich odstráni. z tela. Imunitná funkcia je teda nevyhnutná pre prežitie ľudského alebo zvieracieho tela, neustále vystavená agresii infekčných agens a závažná dysfunkcia imunitnej funkcie je nezlučiteľná so životom. Ukázalo sa však, že aktivácia imunitnej funkcie nie je vždy pre telo prospešná, ale niekedy prehnaná alebo nedostatočná imunitná odpoveď môže viesť k patologickým prejavom (napr. Chronický zápal, precitlivenosť, autoimunitné ochorenia, odmietnutie štepu atď.).

To platí aj pre ťažké alebo kritické formy infekcie SARS-CoV-2 sprevádzané prehnanou zápalovou reakciou s nástupom takzvanej cytokínovej búrky, ktorá zosilňuje masívny prítok nešpecifických imunitných buniek, neutrofilov a makrofágov do pľúcneho tkaniva, ktoré je takto ohrozené, čo vedie k inštalácii respiračného zlyhania.

Vrátime sa k otázke, príčin, ktoré spôsobujú, že imunitný systém je viac efektívne ako iné sú viacnásobné a súvisia s telom aj so životným prostredím/spôsobom života. Uvádzame iba niekoľko z nich: genetická predispozícia, vek, hormonálny stav, choroby (cukrovka, obezita, infekcie, autoimunitné ochorenia, imunodeficiencie, chronické zápalové ochorenia, rakovina), chirurgické zákroky, liečba širokospektrálnymi antibiotikami alebo imunosupresívne lieky, stres, strava, fajčenie, alkoholizmus atď.

Klinický vývoj pacientov infikovaných SARS-CoV-2 sa veľmi líši v závislosti od množstva vírusu, ktorý spôsobuje infekciu, imunitnej reaktivity, ale aj od jednotlivých genetických vlastností. Ak je v počiatočných štádiách infekcie pred prejavom závažných klinických príznakov žiaduca stimulácia účinnej antivírusovej imunitnej odpovede na elimináciu vírusu, je potrebné po nástupe poškodenia pľúc potlačenie zápalovej reakcie (2).

Pokiaľ ide o druhú časť otázky, určite áno, znečistenie má veľa negatívnych účinkov na živé organizmy všeobecne, či už hovoríme o mikroorganizmoch, rastlinách, zvieratách alebo ľuďoch, ba dokonca aj na fungovaní imunitného systému. Znečistenie ovzdušia stimuluje vývoj imunitnej odpovede sprostredkovanej lymfocytmi T helper 2 (Th2) alebo T helper 17 (Th17), ktoré sa podieľajú na alergiách a astme (vystavenie znečistenému prostrediu vedie k exacerbácii astmy a chronickej obštrukčnej choroby pľúc, CHOCHP). Odozva Th17 sa pozorovala aj u pacientov so závažným ochorením COVID-19. Vdýchnutie znečisťujúcich látok ovplyvňuje obranné mechanizmy sliznice dýchacích ciest - zvyšuje citlivosť na infekcie dýchacích ciest -, ale aj imunitný systém novorodenca a rovnováhu gastrointestinálneho traktu (3). Znečistenie ovzdušia môže narušiť antivírusovú imunitnú odpoveď a stimulovať vrodenú imunitu, čo spustí prehnanú prozápalovú odpoveď (4).

Aké by boli najefektívnejšie spôsoby, ako znížiť pravdepodobnosť infekcie a prenosu?

Prvým odporúčaním je, aby sa každý riadil odporúčaniami v oblasti sociálneho dištancovania, ktoré sú na všetkých informačných kanáloch adresované tými, ktorí sú v čele boja proti tejto výzve pre verejné zdravie.

Nezabúdajme, že vírus nemôžu vylúčiť iba chorí ľudia, ale aj klinicky zdraví ľudia alebo tí, ktorí si ochorením prešli. Stav nosiča vyvoláva z epidemiologického hľadiska ťažké problémy, pretože asymptomatické nosiče sú zásobníky infekcie, ktoré sa dajú ťažko zistiť, najmä v podmienkach, keď sa inkubačná doba ochorenia môže pohybovať od 1 do 24 dní. U zraniteľných osôb (základná patológia, imunosupresia, vysoký vek) je inkubačná doba krátka.

Aké znepokojujúce sú mutácie, ktoré vírus COVID-19 podrobuje? Tieto mutácie by mohli ovplyvniť účinnosť liečby, ktorú v súčasnosti vyvíjajú špecialisti?

Rovnako ako iné koronavírusy, aj SARS-CoV-2 podlieha mutáciám, ktoré vedú k zmenám v špičkovej sekvencii vírusových peptónov a k vzniku nových antigénnych variantov (5) alebo k zmenám v sekvencii veľmi dôležitého enzýmu na množenie vírusov (RNA polymeráza) (6). Širšie variácie sú výsledkom rekombinačných udalostí, ktoré zahŕňajú súčasnú infekciu citlivej bunky dvoma rôznymi kmeňmi vírusu.

Doterajšie štúdie naznačujú, že niektoré z týchto mutácií, ako napríklad mutácie v géne pre RNA polymerázu, môžu interferovať s antivírusovými látkami zameranými na tento enzým, zatiaľ čo mutácie v génoch kódujúcich vírusové klásky s účinnosťou imunitnej odpovede hostiteľ. Vedci sa však domnievajú, že miera mutácií tohto vírusu je dostatočne nízka na to, aby ohrozila účinnosť potenciálnej vakcíny. Štúdium genómovej variability SARS-CoV-2 bude zásadným spôsobom prispievať k určeniu pôvodu vírusu, fylogenéze (stupňa príbuzenstva) cirkulujúcich vírusových kmeňov v rôznych oblastiach našej planéty, objasneniu mechanizmov vírusovej patogenézy, vývoja nových liekov, detekcii kmeňov rezistentných na antivírusové lieky.

Je stratégia rozvoja skupinovej imunity v populácii odpoveďou na pandémiu koronavírusu COVID-19?

Skúsenosti so SARS ukazujú, že špecifické protilátky pretrvávajú asi 2 - 3 roky po infekcii a vedci očakávajú podobný imunologický profil aj v prípade SARS-CoV-2. Tiež sa ukázalo, že protilátky špecifické pre väzbovú doménu bodu S na bunkový receptor blokujú schopnosť vírusu fúzovať s membránou hostiteľskej bunky a iniciovať infekčný proces. Je preto veľmi pravdepodobné, že prirodzená imunizácia obyvateľstva povedie k obmedzeniu pandémie.

Existuje hypotéza, že rastúce teploty pomôžu znížiť šírenie pandémie. Existuje dobrý dôvod domnievať sa, že nový koronavírus je sezónny vírus?

Pokiaľ ide o sezónny charakter, je zaujímavé, že zo šiestich ľudských koronavírusov známych pred vznikom SARS-CoV-2 sú štyri, ktoré spôsobujú mierne infekcie (229E, HKU1, NL63, OC43), zjavne sezónne, zatiaľ čo dva veľmi silné virulentné majú nepredvídateľné správanie: SARS zmizli po pandémii v rokoch 2002-2003 a MERS trvale produkuje malý počet prípadov infekcie). Takže odpoveď na prvú časť otázky je NIE.

Pokiaľ ide o vplyv teploty na prenos vírusu, doterajšie štúdie naznačujú, že chladné a suché podnebie uprednostňuje prenos, treba si však uvedomiť, že teplotný faktor prispieva k rýchlosti prenosu tohto vírusu menej ako 20% (7).

Do akej miery nám to, čo už vieme o iných vírusoch v tej istej rodine, môže pomôcť zastaviť prenos alebo nájsť vakcínu pre nový koronavírus?

Extrapolácia poznatkov o ďalších dvoch pandemických potenciálnych beta-koronavírusoch, SARS-CoV a MERS, pomáha výskumníkom pochopiť mechanizmy patogenézy nového koronavírusu, určiť optimálnu liečbu a vyvinúť kandidátov na účinnú vakcínu. Napríklad veľa navrhovaných režimov pre COVID-19 je extrapolovaných z SARS-CoV. Znalosť receptora SARS-CoV a fragmentu S-spike, cez ktorý sa vírus viaže na receptor, uľahčila objavenie znaku SARS-COV-2, ktorý má oveľa vyššiu afinitu ako SARS-CoV k receptoru ACE II (angiotenzín konvertáza II), ktorý čo by vysvetľovalo vyššiu nákazlivosť tohto vírusu. Ďalej protilátky špecifické pre väzbový proteín S proteínu na bunkový receptor blokujú schopnosť oboch vírusov (SARS-CoV a SARS-CoV-2) fúzovať s membránou hostiteľskej bunky, čo poskytuje vyhliadky na vývoj vakcíny poskytujúcej ochranu. proti infekcii obidvoma vírusmi (8).

Kedy môžeme očakávať vakcínu proti koronavírusom a aké by boli kroky k nej?

Vývoj účinnej a bezpečnej ľudskej vakcíny je dlhodobý proces (najmä preto, že v súčasnosti na trhu nie sú žiadne vakcíny proti koronavírusom a kapacita na výrobu potenciálnej novej vakcíny vo veľkom rozsahu). K tomuto časovému horizontu sa pripočítava čas potrebný na rozsiahlu distribúciu a aplikáciu vakcíny, ktorý môže trvať niekoľko týždňov. Vakcína pravdepodobne príde neskôr, ako by sme očakávali, že nám pomôže v tejto prvej vlne pandémie, ale určite pomôže znížiť úmrtnosť a chorobnosť v scenári zachovania vírusu v ľudskej populácii.

Najpokročilejšia vakcína SARS-CoV-2 je vo fáze I klinického skúšania (9) a pozostáva z fragmentu messengerovej RNA zapuzdrenej v lipidových nanočasticiach, ktoré sa po injekcii do tela exprimujú vírusový antigén.

Ďalšie prístupy sú iba vo fáze predklinickej štúdie a zahŕňajú vakcíny podjednotiek založené na rekombinantných proteínoch alebo vírusových vektoroch, oslabené alebo inaktivované jednotkové vakcíny (10).

Napríklad odborníci tvrdia, že perspektívnym kandidátom na vývoj účinnej podjednotkovej vakcíny je S-bod, pretože spôsobí produkciu protilátok, ktoré neutralizujú schopnosť vírusu viazať sa na receptory.

V každom prípade je spolu s ďalšími preventívnymi opatreniami riešením vakcína, o ktorú sa vynakladá najväčšie úsilie, pretože táto metóda profylaxie sa vždy osvedčila. Tieto snahy si budú čoraz viac vyžadovať spoluprácu členov medzinárodnej vedeckej komunity a naše výskumné stratégie budú čeliť čoraz väčším výzvam. Zároveň potrebujeme prínos širšej ľudskej komunity v tom, že si všetci musíme uvedomiť prítomnosť, úlohu, výhody a zodpovednosti, ktoré máme.

Článok podpísaný prof. univ. Dr. Carmen Chifiriuc. Carmen Chifiriuc, prorektorka pre výskum na Bukureštskej univerzite a univerzitná profesorka na biologickej fakulte, je špecialistkou na mikrobiológiu a imunológiu. Medzi jeho výskumné záujmy patrí aplikovaná mikrobiológia, imunológia a virológia.