Propyltiouracil - biológia

1 250 mg kg −1 (potkan p.o.) [2]

biológia

Propyltiouracil (PTU) je derivát tiomočoviny a patrí do skupiny liekov proti štítnej žľaze, ktoré sa používajú na symptomatickú liečbu patologickej hyperaktívnej štítnej žľazy (hypertyreóza).

Klinické informácie

Oblasti použitia (indikácie)

Hypertyreóza ako klinický obraz zahŕňa niekoľko rôznych chorôb, ktoré sa vyznačujú hypermetabolizmom a zvýšenými sérovými hladinami hormónov štítnej žľazy. Tyrostatické lieky tiomočovinového typu sa používajú na liečbu hypertyreózy - najmä pri Gravesovej chorobe (Gravesova choroba) - na predoperačnú liečbu pred medzisúčtom resekcie strumy, pred a po liečbe rádiojódom a v dávkach 900 až 1 200 mg/deň perorálne alebo cez žalúdočnú sondu. Podporné opatrenie (adjuvantná liečba) je indikované v prípade tyreotoxickej krízy (= akútna, život ohrozujúca exacerbácia hypertyreózy).

Kontraindikácie (kontraindikácie)

Liečba liekom je kontraindikovaná v prípade precitlivenosti na propyltiouracil, existujúcej agranulocytózy alebo závažných porúch krvotvorby, závažnej hepatálnej insuficiencie a karcinómu štítnej žľazy. Kontraindikáciou je retrosternálna struma z dôvodu rizika stlačenia priedušnice v dôsledku zvýšenia objemu žľazy.

Liekové interakcie

Tyrostatický účinok propyltiouracilu je ovplyvnený súbežným podávaním tyroxínu a môže sa významne znížiť a oddialiť nástup eutyreózy, ak sa pred alebo v rovnakom čase podávajú röntgenové kontrastné látky obsahujúce jód alebo iné lieky obsahujúce jód. Voľná ​​účinná frakcia kumarínových derivátov sa môže počas liečby propyltiouracilom zvýšiť. Liek je tiež antagonistom vitamínu K, môže sa zvýšiť účinok antikoagulancií, takže počas liečby je potrebné dôsledne sledovať INR. Štúdie in vitro ukazujú významné zvýšenie voľného podielu propyltiouracilu v sére s warfarínom, kyselinou acetylsalicylovou a fenylbutazónom. Táto reakcia sa nepozorovala u fenytoínu, nortriptylínu a fenazónu.

Užívanie počas tehotenstva a dojčenia

Hypertyreóza počas tehotenstva je spojená so zvýšenou mierou potratov, mŕtveho narodenia a malformácií. Rovnako tak hypotyreóza matky k zvýšenej miere potratovosti. Miera malformácií počas liečby propyltiouracilom sa nelíši od spontánnej frekvencie. Produkcia fetálneho hormónu začína v 10. až 14. týždni tehotenstva. Dávkovanie propyltiouracilu sa musí zvoliť čo najnižšie, aby sa zabránilo potratu, hypotyreóze a strume u plodu alebo novorodenca. V poslednom trimestri gravidity často dochádza k spontánnemu zlepšeniu hypertyreózy. Mierna hypertyreóza je lepšie tolerovaná ako hypotyreóza u tehotnej ženy a plodu. [4]

Propyltiouracil sa používa pri dojčení prísne označenie ako liek prvej voľby, pretože koncentrácia v materskom mlieku nie je vyššia ako jedna desatina koncentrácie v sére matky. Boli však opísané jednotlivé prípady hypotyreózy u dojčiat. Počas tehotenstva a dojčenia je preto potrebné zvlášť starostlivé sledovanie matky a dieťaťa. Hladiny TSH by mali byť veľmi nízke alebo nemerateľné a parametre voľných hormónov štítnej žľazy by mali byť v hornom normálnom rozmedzí. Kombinácia propyltiouracilu s tyroxínom počas tehotenstva a dojčenia je zastaraná. [5]

Nežiaduce účinky liekov

Väčšina vedľajších účinkov je závislá od dávky, a preto sa pozorujú hlavne v prvých týždňoch liečby, najmä v prípade predávkovania. Ľahšie reakcie často ustúpia, aj keď liečba tyreostatikom pokračuje. Pri normálnych dávkach propyltiouracilu sa môžu vyskytnúť nasledujúce nežiaduce reakcie na liek:

  • Menej časté: artralgia, liekové vyrážky, gastrointestinálne ťažkosti, žihľavka (žihľavka).
  • Zriedkavé: agranulocytóza, hepatotoxicita [6]
  • Veľmi zriedkavé: alergická reakcia, horúčka po liečbe, dysfunkcia pečene, lymfadenopatia, trombocytopénia, vaskulitída.
  • Extrémne zriedkavé: alopécia, angiitída, pozitívny Coombsov test, dysosmia (zhoršené čuchové vnímanie), porucha erytropoézy, porucha vnímania chuti, hemolýza, idiopatická intersticiálna pneumónia, lupus erythematosus, neuromuskulárne poruchy, polyarteritis nodosa, nauzea, periférny edém, akútna polyartritída Zvracať
  • Možné: leukocytopénia, výčnelok bulbi, tvorba strumy u novorodenca, tyreotoxická kríza [7]

Farmakologické vlastnosti

Mechanizmus účinku (farmakodynamika)

Propyltiouracil je derivát tiomočoviny a patrí ako Inhibítory jodizácie do skupiny liekov proti štítnej žľaze, ktoré kompetitívne inhibujú peroxidázu štítnej žľazy (peroxidáza štítnej žľazy) a tým na jednej strane zabraňujú oxidácii jodidu na elementárny jód (jodizáciu) a v dôsledku toho inkorporácii jódu do tyrozylových zvyškov tyroglobulínu a ich kombinácií za vzniku T3 alebo T4. Propyltiouracil vo vysokých dávkach inhibuje periférnu jódáciu tyroxínu na trijódtyronín pomocou jodázy D1. Tento mechanizmus je nezávislý od jódu.

Príjem a distribúcia v tele (farmakokinetika)

Propyltiouracil sa po perorálnom podaní dobre a rýchlo vstrebáva; súčasná konzumácia potravy nemá na absorpciu žiadny vplyv. Absolútna biologická dostupnosť je asi 80% a maximálna hladina v sére sa dosiahne po 1 až 2 hodinách. Väzba na plazmatické bielkoviny je 75% a distribučný objem je 0,4 l/kg. Propyltiouracil sa nevýznamne hromadí v štítnej žľaze. Na rozdiel od toho, čo sa pôvodne predpokladalo, sa ukázalo, že propyltiouracil neskôr prechádzal placentou, ako aj tiamazolom. Naopak, koncentrácia propyltiouracilu v materskom mlieku je nižšia ako v plazme. Pomer koncentrácie mlieka a plazmy je asi 0,1 pre propyltiouracil a asi 1,0 pre tiamazol. Väčšina metabolizmu propyltiouracilu prebieha v pečeni. Viac ako 60% z neho je glukuronidovaných, to znamená, že reaguje s kyselinou glukurónovou a ďalej sú S-metylované a sulfatované. Metabolity nie sú aktívne alebo sú len slabo aktívne. Eliminácia prebieha hlavne obličkami, asi 60% vo forme metabolitov, asi 30% sa vylučuje nezmenené. Plazmatický polčas propyltiouracilu je krátky okolo 2 hodín, preto sa denná dávka musí rozdeliť až na 6 jednotlivých dávok.

Aplikácia vo veterinárnej medicíne

Propyltiouracil sa zriedka používa v predoperačnej príprave na tyreoidektómiu pri mačacej hypertyreóze u domácich mačiek. Kvôli možným miernym až závažným vedľajším účinkom (trombocytopénia a hemolytická anémia) by sa liek mal používať iba krátkodobo. [8] Tiamazol je liečivo voľby vo veterinárnej medicíne, ale propyltiouracil má výhodu v liečbe závažnej hypertyreózy dosiahnutím rýchleho klinického úspechu (inhibícia periférnej premeny T4 na T3). [9]

Zákon

„Podľa § 1 v spojení s prílohou 1 k vyhláške o látkach s farmakologickými účinkami sa použitie„ látok s tyrostatickými účinkami, ako sú tiouracily, tioimidazoly, tiohydantoíny pre koňovité, hovädzí dobytok, ošípané, ovce, kozy, králiky, hydina, chlpatá zver a pernatá zver pre všetky oblasti použitia “vylúčené. Preto neexistujú žiadne maximálne prípustné sumy; Dôkaz o rezíduách vedie k trestnému stíhaniu bez ohľadu na úroveň nálezu. Zneužívanie tyreostatík ako pomocných látok na výkrm sa monitoruje v rámci Národného plánu kontroly rezíduí. “[10]