Ribociclib - žltý zoznam aplikácií, účinkov, vedľajších účinkov

Ribociklib je protinádorový antiproliferatívny inhibítor kinázy, ktorý sa používa v kombinácii s inhibítorom aromatázy na liečbu prvej voľby u postmenopauzálnych žien s lokálne pokročilým alebo metastatickým negatívnym karcinómom prsníka-pozitívnym na ľudský epidermálny rastový faktor (HR2) (HER2). uplatňuje sa endokrinná terapia. Účinná látka patrí do farmakoterapeutickej skupiny selektívnych inhibítorov cyklín-dependentných kináz, inhibítorov CDK (ATC L01XE42).

aplikácií

žiadosť

Účinná látka sa používa v nasledujúcich indikáciách:

  • lokálne pokročilý alebo metastatický hormonálny receptor (HR) pozitívny na ľudský receptor pre epidermálny rastový faktor-2 (HER2) negatívny karcinóm prsníka u postmenopauzálnych žien.

farmakológia

Farmakodynamika (účinok)

Mechanizmus účinku ribociklibu je založený na selektívnej inhibícii cyklín-dependentných kináz (CDK) 4 a 6. Kinázy 4 a 6 sa aktivujú väzbou na D-cyklíny a sú zapojené do signálnych dráh, ktoré vedú k progresii bunkového cyklu a bunkovej proliferácii. Komplex cyklín-D-CDK4/6 reguluje progresiu bunkového cyklu prostredníctvom fosforylácie proteínu retinoblastómu (tumor supresorový gén z rodiny vreckových proteínov).

Ribociklib in vitro znižoval fosforyláciu proteínov retinoblastómu in vitro. Vo výsledku sa bunkový cyklus vo fáze G1 zastavil. Zároveň sa znížila proliferácia v bunkových líniách rakoviny prsníka. Liečba in vivo ribociklibom v monoterapii viedla k regresii nádoru, ktorá korelovala s inhibíciou fosforylácie pRb.

V in vivo štúdiách sa použili xenograftové modely pozitívneho na estrogén rakovinu prsníka získané od pacientok. Kombinácia ribociklibu a antiestrogénov (ako je letrozol) spôsobila lepšiu inhibíciu rastu nádoru v porovnaní s príslušnými mono-látkami. Okrem toho došlo k trvalej regresii nádoru a oneskoreniu ďalšieho rastu po ukončení podávania.

Pri skúmaní na výbere bunkových línií rakoviny prsníka so známym stavom ER sa ukázalo, že ribociklib je účinnejší v ER-pozitívnych bunkových líniách ako v ER-negatívnych bunkových líniách.

Farmakokinetika

Farmakokinetické štúdie s ribociklibom sa uskutočnili u pacientov s pokročilým karcinómom po denných perorálnych dávkach 50 až 1 200 mg. Zdraví dobrovoľníci dostávali jednorazové perorálne dávky 400 až 600 mg alebo opakované denné dávky 400 mg počas 8 dní.

Účinná látka sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva. Čas na dosiahnutie maximálnych hladín ribociklibu po podaní dávky bol zvyčajne medzi 1 a 4 hodinami. Inhibítor kinázy preukázal mierne neprimerané zvýšenie expozície (Cmax a AUC) v skúmanom rozsahu dávok. Po opakovanom dávkovaní jedenkrát denne sa rovnovážny stav dosiahol priemerne po 8 dňoch. Geometrický priemer pomeru akumulácie ribociklibu bol 2,51 (rozsah 0,97 - 6,40).

Absolútna biologická dostupnosť ribociklibu nie je zatiaľ známa.

Vedľajšie účinky

Veľmi časté vedľajšie účinky:

  • Neutropénia, leukopénia, anémia, lymfopénia
  • bolestivé a časté močenie (príznaky infekcie močových ciest)
  • znížená chuť do jedla
  • Dyspnoe, ťažkosti s dýchaním
  • Bolesť chrbta
  • Nevoľnosť, zvracanie
  • Hnačka, zápcha
  • Stomatitída
  • Bolesť brucha
  • Alopécia
  • kožná vyrážka
  • Svrbenie
  • Únava
  • Asténia
  • Pyrexia
  • Cefalgia
  • periférny edém
  • Ťažkosti so zaspávaním
  • abnormálne výsledky testov funkcie pečene.

  • Trombocytopénia, febrilná neutropénia
  • slziace oči, suché oči
  • Hypokalciémia, hypokaliémia, hypofosfatémia
  • Epistaxa
  • Dysgeúzia
  • dyspepsia
  • zvýšené hladiny kreatinínu v krvi
  • Hepatotoxicita
  • Strata váhy
  • Erytém
  • synkopa
  • predĺžený čas QT na elektrokardiograme.

Interakcie

Ribociklib sa metabolizuje hlavne prostredníctvom izoenzýmu CYP3A4. Preto môžu lieky, ktoré ovplyvňujú enzýmovú aktivitu CYP3A4, meniť farmakokinetický profil ribociklibu. Patria sem stredne silné a silné inhibítory a induktory CYP3A4.

Látky, ktoré môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie ribociklibu

Súčasné podanie silného inhibítora CYP3A4 ritonaviru (100 mg dvakrát denne počas 14 dní) a jednorazové podanie 400 mg ribociklibu zvýšilo expozíciu ribociklibu (AUCinf) u zdravých dobrovoľníkov o 3,21, respektíve 1,7 -Násobne - v porovnaní s jednorazovou dávkou 400 mg ribociklibu. Cmax a AUClast LEQ803 (hlavný metabolit ribociklibu s menej ako 10 percentami expozície rodičov) sa znížili o 96 percent, respektíve 98 percent.

Je potrebné sa vyhnúť súbežnému použitiu ribociklibu a silných inhibítorov CYP3A4. Týka sa to okrem iného týchto látok:

Ak sa tieto lieky podávajú súčasne, je potrebné zvážiť použitie iného lieku s nižším potenciálom inhibície CYP3A4. Okrem toho majú byť pacienti sledovaní kvôli možným vedľajším účinkom spôsobeným ribociklibom. Ak sa nemožno vyhnúť súbežnému použitiu ribociklibu so silným inhibítorom CYP3A4, dávka ribociklibu sa má upraviť.

Zodpovedajúce odporúčania nájdete v informáciách o produkte Kisqali. O týchto úpravách dávky však zatiaľ nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje. Okrem toho odporúčaná úprava dávky nemusí byť rovnako optimálna pre všetkých pacientov z dôvodu interindividuálneho fluktuačného rozpätia. Výrobca odporúča dôsledné sledovanie vedľajších účinkov spôsobených ribociklibom. V prípade toxicity súvisiacej s ribociklibom by sa mala dávka znížiť. Alternatívne by sa liečba mala prerušiť, kým neustúpi reakcia na toxicitu. Po vysadení silného inhibítora CYP3A4 sa má dávka ribociklibu zvýšiť späť na začiatočnú dávku ako pred začiatkom podávania inhibítora CYP3A4 po období najmenej 5 polčasov inhibítora CYP3A4 (pozri zodpovedajúce inhibítory CYP3A4 v informácii o produkte).

Farmakokinetické simulácie založené na fyziológii naznačujú, že v dávke 600 mg ribociklibu môže mierny inhibítor CYP3A4 (ako je erytromycín) v rovnovážnom stave zvýšiť Cmax a AUC ribociklibu o faktor 1,2, respektíve 1,3. Keď sa dávka ribociklibu zníži na 400 mg jedenkrát denne, odhaduje sa ustálené zvýšenie Cmax 1,4-násobne, respektíve 2,1-násobne. Pri dávke 200 mg jedenkrát denne sa predpokladá zvýšenie o 1,7 alebo 2,8-násobok. Na začiatku liečby slabými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 nie je potrebné dávku ribociklibu upravovať. Odporúča sa však sledovanie vedľajších účinkov ribociklibu.

Pacienti majú byť upozornení, aby nekonzumovali granátové jablká alebo džús z granátového jablka a grapefruit alebo džús z grapefruitu. Je známe, že inhibujú enzýmy cytochrómu CYP3A4, a môžu tak zvýšiť expozíciu ribociklibu.

Látky, ktoré môžu znižovať plazmatické hladiny ribociklibu

Ak sa jednorazová dávka 600 mg ribociklibu užila súčasne s podaním silného induktora CYP3A4 rifampicínu (600 mg denne počas 14 dní), znížili sa AUCinf a Cmax ribociklibu u zdravých dobrovoľníkov o 89 a 81% v porovnaní s jednorazovou dávkou. 600 mg ribociklibu. Cmax LEQ803 sa zvýšila o faktor 1,7 a AUCinf sa znížil o 27 percent. Súbežné podávanie silných induktorov CYP3A4 môže preto viesť k nižšej expozícii spolu so zníženou účinnosťou. Je potrebné sa vyhnúť súčasnému podávaniu silných induktorov CYP3A4, ako sú fenytoín, rifampicín, karbamazepín a ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum). Ak je nevyhnutné súbežné použitie, má sa zvoliť liek, ktorý nemá žiadny alebo minimálny potenciál na indukciu CYP3A4.

Doposiaľ sa vplyv miernych induktorov CYP3A4 na expozíciu ribociklibu neskúmal. Fyziologické farmakokinetické simulácie však naznačujú, že mierny induktor CYP3A4, ako je efavirenz, v rovnovážnom stave môže znížiť Cmax a AUC ribociklibu o 51%, respektíve 70%. Súbežné podávanie stredne silných induktorov CYP3A4 môže byť preto spojené so zvýšeným rizikom zníženej expozície - a teda aj zníženej účinnosti. To platí najmä pre pacientov liečených 400 mg alebo 200 mg ribociklibu jedenkrát denne.

Látky, ktorých plazmatické koncentrácie je možné meniť pomocou ribociklibu

Pretože ribociklib je stredne silný až silný inhibítor CYP3A4, navrhuje sa interakcia s účinnými látkami, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4. Vo výsledku sú pravdepodobné zvýšené sérové ​​koncentrácie súčasne podávaného liečiva.

Keď sa benzodiazepín midazolam, metabolizovaný CYP3A4, podával súčasne s opakovanými dávkami 400 mg ribociklibu, expozícia midazolamu u zdravých dobrovoľníkov sa zvýšila o 280 percent alebo 3,80-násobne, v porovnaní s podávaním samotného midazolamu. Fyziologické farmakokinetické simulácie naznačujú, že po podaní ribociklibu v klinicky významnej dávke 600 mg sa AUC midazolamu zvýši 5,2-násobne. Ak sa ribociklib používa súčasne s inými liekmi, musia sa vždy brať do úvahy odporúčania v informácii o lieku pre iný liek, ak sa súčasne podávajú inhibítory CYP3A4. Osobitná opatrnosť sa odporúča pri súčasnom použití citlivých substrátov CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom. Možno bude potrebné znížiť dávku tak citlivého substrátu CYP3A4. V opačnom prípade môže ribociklib zvýšiť expozíciu týmto liekom. Medzi tieto účinné látky patrí napríklad:

Je potrebné sa vyhnúť súčasnému podávaniu ribociklibu (v dávke 600 mg) s nasledujúcimi substrátmi CYP3A4:

  • Alfuzosín
  • Amiodarón
  • Cisaprid
  • Pimozid
  • Chinidín
  • Kvetiapín
  • Sildenafil
  • Ergotamín a dihydroergotamín
  • Lovastatín a simvastatín
  • Midazolam a triazolam.

Súbežné užívanie kofeínu (substrát CYP1A2) s opakovanými dávkami ribociklibu (400 mg) zvýšilo expozíciu kofeínu o 20 percent (1,20-násobne) u zdravých dobrovoľníkov v porovnaní so samotným kofeínom. Pri klinicky relevantnej dávke 600 mg naznačujú simulácie založené na modeloch PBPK iba slabo výrazný inhibičný účinok ribociklibu na substráty CYP1A2 (menej ako dvojnásobné zvýšenie AUC).

V súčasnosti nie je známe, či ribociklib znižuje účinnosť systémovo aktívnej hormonálnej antikoncepcie.

Štúdie in vitro preukázali, že ribociklib v klinicky relevantných dávkach môže inhibovať aktivitu transportérov liekov P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 a BSEP. Preto je pri ošetrení týchto transportérov citlivými substrátmi, ktoré majú úzky terapeutický index, potrebná osobitná starostlivosť a sledovanie toxicity. Medzi tieto účinné látky patrí napríklad:

Ribociklib je vysoko rozpustný pri pH 4,5 alebo nižšom a v biologicky relevantnom prostredí (pri pH 5,0 až 6,5). Zatiaľ sa neuskutočnili žiadne klinické štúdie o súčasnom užívaní ribociklibu s liekmi, ktoré zvyšujú pH v žalúdku. Avšak ani v populačných farmakokinetických analýzach ani v nekompartmentových farmakokinetických analýzach sa nepozorovala žiadna zmena absorpcie ribociklibu.

Údaje z klinického skúšania u pacientok s rakovinou prsníka a z populačnej farmakokinetickej analýzy naznačujú, že medzi ribociklibom a letrozolom nie sú žiadne interakcie.

Je potrebné sa vyhnúť súčasnému použitiu ribociklibu a liekov, ktoré môžu predĺžiť QT interval. Patria sem napríklad:

  • Amiodarón
  • Disopyramid
  • Prokaínamid
  • Chinidín
  • Sotalol
  • Chlorochín
  • Halofantrín
  • Klaritromycín
  • Haloperidol
  • Metadon
  • Moxifloxacín
  • Bepridil
  • Pimozid
  • intravenózne podaný ondansetron.

Kontraindikácie

Ribociklib sa nesmie užívať, ak ste precitlivený na liečivo.

Ak je to možné, ribociklib sa nemá podávať s nasledujúcimi liekmi:

  • Lieky, ktoré predlžujú QTc interval (inak je možné klinicky zmysluplné predĺženie QTcF intervalu)
  • silné inhibítory CYP3A4 (namiesto nich by sa mali brať do úvahy lieky s nižšou schopnosťou inhibovať CYP3A4).

Doteraz neexistujú žiadne štúdie o účinnosti a bezpečnosti ribociklibu u pacientov s kritickým vnútorným ochorením.

Gravidita/laktácia

Pred začatím liečby ribociklibom je potrebné vylúčiť graviditu. Štúdie na zvieratách naznačujú, že ribociklib môže spôsobiť poškodenie plodu.

Inštrukcie na používanie

Príslušný liečebný plán by mal byť vypracovaný po klinickom zhodnotení ošetrujúcim lekárom a po zvážení jednotlivých prínosov a rizík. V prípade závažných alebo netolerovateľných vedľajších účinkov je potrebné podávanie dočasne prerušiť, znížiť dávku alebo ukončiť liečbu ribociklibom.

Ak máte neutropéniu, v závislosti od závažnosti môže byť potrebné liečbu ribociklibom prerušiť, znížiť dávku alebo vysadiť liek.

Pred liečbou ribociklibom sa odporúčajú pečeňové funkčné testy. Po začatí liečby je potrebné sledovať aj funkciu pečene. Ak dôjde k zvýšeniu transamináz, bude možno potrebné prerušiť liečbu ribociklibom, znížiť dávku alebo vysadiť liek.

Pred začatím liečby by sa malo vyhodnotiť EKG. Podávanie ribociklibu sa odporúča iba pacientom s hodnotami QTcF pod 450 ms. Ďalšie EKG by sa malo odobrať okolo 14. dňa prvého cyklu. Ďalšie kontroly sú potrebné na začiatku druhého cyklu a potom po klinike.

Pred začatím liečby, na začiatku prvých 6 cyklov a potom, ak je to klinicky nevyhnutné, sa odporúča vhodné sledovanie sérových elektrolytov (vrátane draslíka, vápnika, fosfátu a horčíka). Všetky odchýlky by sa mali upraviť pred liečbou ribociklibom.

Ak už existuje predĺženie QTc alebo zodpovedajúce významné riziko, je potrebné sa vyhnúť použitiu ribociklibu. Patria sem pacienti s:

  • Syndróm dlhého QT
  • nekontrolované alebo významné ochorenie srdca vrátane nedávneho infarktu myokardu, srdcového zlyhania, nestabilnej angíny pectoris a bradyarytmií
  • Abnormality elektrolytov.

Pred začatím liečby, po začatí liečby a počas prvých 2 cyklov sa odporúča každé 2 týždne kompletný krvný obraz. Ďalšie kontroly krvného obrazu sú potrebné na začiatku každého z nasledujúcich 4 cyklov a podľa individuálnej klinickej situácie.

Dávka ribociklibu nemusí byť upravená pri miernom alebo stredne závažnom poškodení funkcie obličiek. Opatrnosť je však potrebná v prípade závažného poškodenia funkcie obličiek. U týchto pacientov je potrebné starostlivo sledovať príznaky toxicity, pretože s používaním ribociklibu u tejto skupiny pacientov nie sú žiadne predchádzajúce skúsenosti.

V prípade mierneho poškodenia pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) nie je potrebné dávku ribociklibu upravovať. Stredne ťažké (trieda B podľa Childa-Pugha) a ťažké poškodenie funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) mohli zvýšiť (menej ako dvojnásobne) expozíciu ribociklibu. Odporúča sa preto začiatočná dávka 400 mg ribociklibu jedenkrát denne. Podávanie ribociklibu sa neskúmalo u pacientok s rakovinou prsníka so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene.

Bezpečnosť a účinnosť ribociklibu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené. Pre túto skupinu pacientov nie sú zatiaľ k dispozícii žiadne údaje.

Počas liečby ribociklibom by sa nemali konzumovať granátové jablká alebo džús z granátového jablka a grapefruit alebo grapefruitový džús.

Ďalšie podrobnosti o tejto účinnej látke nájdete v predložených technických informáciách.