Rodinná Alzheimerova choroba FAD3 (PSEN1) - Synevo

Všeobecné informácie

Alzheimerova choroba je bežné degeneratívne neurologické ochorenie, ktoré progreduje do difúznej progresívnej atrofie mozgu, ktorá sa klinicky prejavuje stratou kognitívnych funkcií a poruchami správania. Spravidla sa objavuje po dosiahnutí veku 60 - 65 rokov (podtyp 2), existujú však aj formy, ktoré sa začínajú skoro (podtypy 1, 3 a 4). Asi 25% prípadov je familiárnych, z toho 95% tvoria formy s neskorým nástupom (vo veku> 60-65 rokov) a 5% s skorým nástupom (vek 4). .

alzheimerova

Tri rodinné formy s skorým nástupom, spôsobené mutáciami v jednom z troch génov: APP (21q21), PSEN1 (14q24.3) alebo PSEN2 (21q31-q42), sú rozpoznávané:

1. Alzheimerova choroba podtyp 1 (FAD1) - predstavuje 10 - 15% prípadov a je určená mutáciou génu APP, ktorá kóduje p amyloid A4;

2. Alzheimerova choroba podtyp 3 (FAD3) - predstavuje 30-70% prípadov so skorým nástupom a je spôsobené mutáciou génu PSEN1, ktorý kóduje presenilín-1;

3. Alzheimerova choroba podtyp 4 (FAD4) - predstavuje menej ako 5% všetkých foriem s skorým nástupom a je spôsobená mutáciami v géne PSEN2.

Rodinná forma so skorým nástupom sa prenáša dominantne autozomálne, čo znamená pre 50% príbuzných prvého stupňa riziko ochorenia. Tento stav je diagnostikovaný v rodinách, ktoré majú viac ako jedného člena s BA (zvyčajne niekoľko ľudí postihnutých generáciou), v ktorých je vek nástupu neustále nižší ako 60 - 65 rokov a najčastejšie sa vyskytuje pred 55 rokmi rokov.

Umiestnenie na chromozóme

Kódovaný proteín

Počet mutácií

T a c.2011A> C) môžu produkovať takzvanú švédsku mutáciu.

Zdvojenie génu APP bolo hlásené v niekoľkých rodinách.

Najčastejšie mutácie v géne APP sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 4:

Zmeny nukleotidov

AA sa mení

Alzheimerova choroba podtyp 3 (FAD3) - zvyčajne sa vyskytuje v 4. alebo 5. dekáde života, sú však hlásené prípady nástupu po 30 rokoch alebo po 60 rokoch (nástup po 65 rokoch sa považuje za zriedkavú formu). Progresia je pomerne rýchla (6-7 rokov) a je spojená s kŕčmi, myoklóniou, poruchami reči a spastickou paraplégiou.

Gén PSEN1 kóduje proteín pozostávajúci zo 467 aminokyselín obsahujúcich medzi 7 a 10 (pravdepodobne 8) transmembránovými hydrofóbnymi doménami.

Presenilín-1 je proteín podobný presenilínu-2, pričom rôzne oblasti sa nachádzajú na amino-terminálnom konci a v cytosolickej doméne. Proteín pôsobí ako súčasť proteolytického komplexu gama-sekretázy, čo vedie k tvorbe β-amyloidu. Presenilín-1 má tiež funkčnú homológiu s proteínom patriacim k C. Elegans, SEL-12, ktorý uľahčuje signalizáciu sprostredkovanú receptorom Notch/LIN-12. Vyraďovacie myši PSEN1 zomierajú in utero, pretože majú vážne kostrové poruchy.

Kódujúca oblasť presenilínu-1 pozostáva z desiatich exónov očíslovaných 3 až 12. Exón 8 a časť exónu 3 sa môžu kombinovať, čo spôsobí výskyt krátkych izoforiem proteínu. Niekedy môže byť nový exón vložený medzi exóny 10 a 11.

Zmeny v géne PSEN1 vedú k zvýšenej produkcii väčšej β-amyloidovej izoformy, ktorá je neurotoxická a náchylná na vlastnú agregáciu.

Mutácie PSEN1 boli hlásené v japonských, afroamerických a afrických rodinách. Mutácia p.Ala431Glu bola hlásená v mexických rodinách a mutácia p.Ala431Glu v kolumbijských rodinách.

Viac ako 40 mutácií vedúcich k formám s skorým nástupom bolo opísaných vo viac ako 50 rodinách 4 .

Zmeny nukleotidov

AA sa mení

Alzheimerova choroba podtyp 4 (FAD4) - má nástup v rozmedzí od 40 do 75 rokov, ale môžu sa vyskytnúť prípady s nástupom po dosiahnutí veku 80 rokov. Priemerná doba trvania choroby je 11 rokov.

Gén PSEN2 obsahuje 12 exónov a kóduje 448 AA proteínu, ktorý je homológny s presenilínom-1. Presenilín-2 je proteín s 8 transmembránovými doménami. Prvé 2 exóny kódujú 5 'nepreloženú oblasť.

Mutácie v génoch PSEN1 alebo PSEN2 spôsobujú nadmerné ukladanie amyloidu β spojené s neurofibrilárnou degeneráciou, ktorá spočíva v tvorbe hustých zväzkov v neurónoch usporiadaných ako zhluky a amyloidná angiopatia.

Mutácia p.Asn141Ile sa nachádza v nemeckej populácii na Volge a mutácia p.Met239Val bola hlásená u talianskej populácie 4 .

Zmeny nukleotidov

AA sa mení

Väčšina osôb s diagnostikovanou skorou formou ochorenia mala postihnutého rodiča. Pretože nástup je zvyčajne v dospelosti a progresia je rýchla, rodičia v čase diagnostikovania svojich detí už nežijú.

Príležitostne nie je identifikovaný žiadny z rodičov s týmto ochorením, ale príbuzný druhého stupňa (strýkovia, tety a/alebo starí rodičia) má alebo mal BA so skorým nástupom.

Pretože BA je geneticky heterogénna, genetické poradenstvo pre ľudí s BA a ich rodinných príslušníkov musí byť prispôsobené informáciám dostupným pre túto rodinu. V multifaktoriálnej podobe možno riziko ochorenia u príbuzných pacienta hodnotiť iba empiricky a počas konzultácie musí byť pacient informovaný, že BA je bežný stav a že celkové riziko vzniku demencie u každého jedinca počas života je asi 10 12%. Príbuzní prvého stupňa u pacienta s BA (jediný prípad v rodine) majú kumulatívne riziko vzniku ochorenia asi 15 - 30%. Toto riziko je približne 2,5-krát vyššie ako základné riziko (

Na testovanie asymptomatických rizikových dospelých sú v našom laboratóriu k dispozícii testy na mutácie génov PSEN1, PSEN2 a APP. Takéto testy nie sú užitočné pri odhadovaní veku nástupu, závažnosti, typu symptómov alebo progresie ochorenia.

Testovanie asymptomatických jedincov s rizikom ochorenia zvyčajne zahŕňa pohovory pred testom, pri ktorých sa požadujú dôvody testovania, hodnotia sa individuálne znalosti pacienta o skorej forme, možný vplyv pozitívnych alebo negatívnych výsledkov testu a neurologický stav. Tí, ktorí chcú byť testovaní, by mali byť informovaní o akýchkoľvek problémoch, s ktorými sa môžu stretnúť v súvislosti so zdravím, zdravotným postihnutím, vzdelávaním, diskrimináciou, sociálnymi a rodinnými interakciami.

Prenatálna diagnostika u tehotných žien s vysokým rizikom mutácie PSEN1 je možná analýzou DNA extrahovanej z plodových buniek získaných amniocentézou, ktorá sa zvyčajne vykonáva približne v 15 - 18 týždni tehotenstva alebo biopsia choriových klkov v približne 10 - 12 týždňoch tehotenstva. . Mutácie spôsobujúce ochorenie musia byť identifikované pred prenatálnym testovaním na postihnutom členovi rodiny 1; 3; 4 .

Odporúčania na vykonanie genetického testu

● stanovenie diagnózy u postihnutých osôb (odporúča sa začať testovať mutácie PSEN1);

● testovanie vysoko rizikových dospelých príbuzných na prediktívne účely (penetrácia mutácie PSEN1 je dokončená do 65 rokov; penetrácia mutácie PSEN2 je

Odobratý exemplár - krv príde 5 .

Zberová nádoba - vacutainer obsahujúci EDTA ako antikoagulant 5 .

Zozbierané množstvo - 5 ml krvi 5 .

Dôvody zamietnutia skúsiť - použitie heparínu ako antikoagulancia; zrážané alebo hemolyzované vzorky 5 .

Vyskúšajte stabilitu - 7 dní pri 2 - 8 ° C 5 .

Metóda - sekvenovanie všetkých exónov génov PSEN1 + analýza delécií/duplikácií MLPA 5 .

1.KOWALSKA A. Genetický základ neurodegenerácie pri familiárnej Alzheimerovej chorobe. V Pol. J. Pharmacol, 2004, 56, 171–178.

2. Laboratórium Synevo. Konkrétne odkazy na použitú technológiu spracovania 2010. Typ odkazu: Katalóg.