Roflumilast - farmaceutická kritika - uverejnené online
Roflumilast
Roflumilast (Daxas®) sa odporúča na perorálnu liečbu chronickej obštrukčnej choroby pľúc.
Chémia/farmakológia
Roflumilast je selektívny a kompetitívny inhibítor fosfodiesterázy typu 4 (PDE-4). Tento enzým, ktorý katalyzuje premenu cyklického adenozín 3 ', 5'-monofosfátu (cAMP) na neaktívny adenozín 5'-monofosfát (AMP), sa nachádza v zápalových bunkách a v bunkách pľúcneho tkaniva (bronchiálny epitel, fibroblasty a bunky hladkého svalstva). . Roflumilastom indukovaná inhibícia PDE-4 zvyšuje intracelulárnu koncentráciu cAMP, čo, zdá sa, priaznivo ovplyvňuje zápalové a iné procesy, ktoré prebiehajú pri chronickej obštrukčnej chorobe pľúc (COPD). Roflumilast nemá priamy bronchodilatačný účinok. Mechanizmus účinku roflumilastu je podobný ako u teofylínu (Unifyl® atď.), Menej špecificky však inhibuje aj iné fosfodiesterázy. (1,2)
Farmakokinetika
Po užití roflumilastu trvá vrcholenie plazmatických hladín 1 hodinu. Biologická dostupnosť je 80%. Hlavnou cestou rozkladu roflumilastu je oxidácia sprostredkovaná CYP3A4 a CYP1A2, ktorá produkuje roflumilast-N-oxid. Tento metabolit je tiež farmakologicky aktívny a významne prispieva k účinku, pretože dosahuje podstatne vyššiu koncentráciu v porovnaní s pôvodnou látkou. Roflumilast-N-oxid je hlavne dealkylovaný cez CYP3A4 a potom glukuronidovaný. 70% konečnej eliminácie sa uskutočňuje obličkami. Medián polčasov roflumilastu je 17 hodín, respektíve 30 hodín. „Celková inhibícia PDE-4“ (koncept založený na matematickom vzorci, ktorým sa v zásade vyjadruje celková expozícia roflumilastu plus roflumilast N-oxidu) sa zvyšuje o 20 až 90% pri miernej až stredne ťažkej hepatálnej insuficiencii; Táto „celková“ inhibícia PDE-4 „sa tiež mierne zvyšuje u starších ľudí a žien, zatiaľ čo u fajčiarov je mierne znížená. (2,3)
Klinické štúdie
V štúdii zameranej na zisťovanie dávky s 1411 ľuďmi bol roflumilast testovaný v dvoch dávkach (250 alebo 500 mcg/deň). Po 24 týždňoch sa určila prvá druhá kapacita (FEV1) po bronchodilatácii: v porovnaní s placebom bol rozdiel s nižšou dávkou roflumilastu +74 ml, s vyššou dávkou +97 ml. Kvalita života sa hodnotila aj pomocou štúdie „St. George’s Respiratory Questionnaire “, dotazník, ktorý sa používa na klasifikáciu pľúcnych symptómov a z nich vyplývajúcich obmedzení v každodennom živote na škále od 0 do 100; Z klinického hľadiska sa 4 body považujú za malé, 8 bodov za mierne a 12 bodov za podstatné. (4) V tejto štúdii sa počet bodov znížil o 3,4 pri nižšej dávke roflumilastu a 3,5 pri vyššej dávke. a s placebom o 1,8, čo neznamenalo žiadny významný rozdiel. (5)
U 1513 ľudí sa postbronchodilačná hodnota FEV1 významne zmenila pri liečbe roflumilastom (500 mcg/deň) v porovnaní s placebom do jedného roka. Zaznamenala sa tiež frekvencia exacerbácií CHOCHP, ktoré si vyžadovali systémovú liečbu steroidmi alebo hospitalizáciu; u roflumilastu to bolo 0,86 exacerbácií na osobu a rok a 0,92 pri placebe, čo nebolo významné. (6)
Klinické testovanie sa zameralo na dve štúdie, ktoré tiež trvali 1 rok. Dodržiavali rovnaký protokol a boli zverejnené spoločne. Bolo zahrnutých celkovo 3 091 ľudí, u ktorých bola chronická obštrukčná choroba pľúc spojená s kašľom a spútom a v predchádzajúcom roku viedla k najmenej jednej exacerbácii. Ak by sa dali spojiť výsledky týchto dvoch štúdií, vytvoril sa nasledujúci obrázok: Kapacita prvej sekundy pred inhaláciou betamimetika sa zvýšila z 1010 na 1050 ml pri liečbe roflumilastom (500 μg/deň) a z 1020 na 1011 ml pri liečbe placebom. Exacerbácie so symptómami strednej až závažnej závažnosti sa počítali pre roflumilast 1,14 a pre placebo 1,37 na osobu a rok, čo bolo štatisticky významné (pri exacerbáciách vedúcich k prijatiu do nemocnice bol rozdiel 0,12 oproti 0,15 na osobu a rok) )
Dve štúdie testovali roflumilast v kombinácii s dlhodobo pôsobiacimi bronchodilatanciami: v jednom (n = 933) sa použil salmeterol (Serevent®, 50 mcg/deň), v druhej (n = 743) tiotropium (Spiriva®, 1 -čas 18 mcg denne). Okrem krátkodobo pôsobiacich núdzových betamimetík neboli povolené žiadne ďalšie špecifické lieky na CHOCHP. Ako primárny cieľový ukazovateľ sa stanovila zmena kapacity v prvej sekunde, ktorá sa merala pred inhaláciou betamimetika. Po 24 týždňoch to bolo +39 ml s kombináciou roflumilast/salmeterol, -10 ml so samotným salmeterolom, +65 ml s kombináciou roflumilast/tiotropium a -16 ml so samotným tiotropiom. Zaznamenala sa tiež frekvencia exacerbácií CHOCHP. V obidvoch štúdiách nebol signifikantný rozdiel medzi roflumilastom a kontrolnou skupinou. (8)
nežiaduce účinky
Vedľajšie účinky roflumilastu sa zameriavajú na gastrointestinálne ťažkosti (nevoľnosť, hnačky, bolesti brucha); to zahŕňa aj stratu chuti do jedla a váhu, ktorá bola v jednoročných štúdiách v priemere okolo 2 kg.
Ďalej boli pri roflumilaste pozorované bolesti hlavy, závraty, bolesti chrbta, príznaky podobné chrípke, nespavosť, nervozita, úzkosť, depresie a v jednotlivých prípadoch aj samovražda.
U škrečkov s roflumilastom sa vyskytli karcinómy nosovej sliznice, ktoré sú zjavne spôsobené karcinogénnym epoxidom, ktorý môže vzniknúť po odštiepení aminodichlórpyridínu od molekuly roflumilastu. Nie je presvedčivo objasnené, či ide o druhovo špecifický účinok, alebo či môžu tieto metabolity v významnej miere vznikať aj u ľudí. (1,2)
Inhibítory CYP3A4 (určité makrolidy a azolové antimykotiká) a CYP1A2 (fluvoxamín = Floxyfral® atď.) Vedú k zvýšenej expozícii roflumilastu a roflumilast-N-oxidu. V kombinácii so silnými induktormi cytochrómu (rifampicín, karbamazepín atď.) Sa dá očakávať znížený účinok roflumilastu. (1,3)
Dávkovanie, administratíva, náklady
Roflumilast (Daxas®) sa ponúka ako 500 mg tablety. Táto dávka sa má užiť raz denne. Roflumilast je určený ako ďalšia liečba chronickej obštrukčnej choroby pľúc, keď sa napriek inhalačným liekom vyskytnú časté exacerbácie; Liek nie je schválený na bronchiálnu astmu. Účinky sa môžu prejaviť až po niekoľkých týždňoch.
V prípade predchádzajúcich psychiatrických ochorení sa má roflumilast používať až po zvážení možných rizík. Za kontraindikácie sa považujú pokročilá pečeňová nedostatočnosť, ako aj tehotenstvo a dojčenie.
Roflumilast je hradený zdravotnými poisťovňami a stojí 78,55 CHF mesačne. S teofylínom (600 mg/deň), iným perorálne podávaným liekom na CHOCHP, je mesačná cena 18,10 CHF.
komentovať
Na prvý pohľad možno roflumilast považovať za užitočný liek na ťažkú CHOCHP, pretože sľubuje zlepšenie kapacity v prvej sekunde a zníženie miery exacerbácií. Pri bližšom skúmaní však dôjde k triezvejšiemu úsudku. Pokiaľ ide napríklad o kapacitu prvej sekundy, rozdiel medzi roflumilastom a placebom nedosiahol hodnotu 120 ml v žiadnej štúdii, ktorú odborníci klasifikujú ako klinicky relevantnú. (9) Aby sa zabránilo vážnemu zhoršeniu vedúcemu k hospitalizácii, musí roflumilast užívať jeden rok najmenej 30 ľudí. Možno však predpokladať, že tento „počet potrebný na liečbu“ bude vyšší u optimálne liečených pacientov s CHOCHP; pretože roflumilast ešte nebol skúmaný u ľudí, ktorí boli na extenzívnej inhalačnej liečbe dlhodobo pôsobiacimi bronchodilatanciami a steroidmi. Pre komplexné posúdenie tiež chýba porovnanie s teofylínom, ktorý by predstavoval alternatívu k roflumilastu. (9) Skutočnosť, že vedľajšie účinky nie sú iba subjektívne znepokojujúce, ale - s častým úbytkom hmotnosti alebo s možnými psychiatrickými problémami - aj tými, ktoré vznášajú námietky z objektívneho hľadiska, posilňuje dojem, že roflumilast treba ponechať bokom.