Sekundárne malígne novotvary po liečbe Hodgkinovho lymfómu u detí a dospievajúcich

Kohortová štúdia s viac ako 30-ročným sledovaním

Sekundárne malignity po liečbe Hodgkinovho lymfómu v detstve a dospievaní - kohortná štúdia s viac ako 30-ročným sledovaním

Dцrffel, Wolfgang; Riepenhausen, Marianne; Lüders, Heike; Brдmswig, Jürgen; Schellong, Gnther

Pozadie: V Nemecku sa u asi 155 pacientov mladších ako 18 rokov každý rok rozvinie Hodgkinov lymfóm (HL). Viac ako 90% týchto pacientov prežije svoju chorobu najmenej 20 rokov. Vaša prognóza je však zhoršená dlhodobými účinkami vyvolanými liečbou, najmä sekundárnymi malígnymi novotvarmi (SMN).

Metódy: S 2 548 pacientmi v pediatrických Hodgkinových štúdiách v Nemecku, Rakúsku a Švajčiarsku v rokoch 1978–2002 sa každé 2–3 roky uskutočňovali rozhovory o možných dlhodobých účinkoch liečby HL, a to buď priamo, alebo prostredníctvom ošetrujúcich lekárov. Dokumentované SMN boli hodnotené podľa ich kumulatívneho výskytu, štandardizovaných mier výskytu (SIR) a dodatočného absolútneho rizika (AER).

Výsledky: 147 SMN bolo diagnostikovaných u 138 pacientov v štúdii, vrátane 47 karcinómov štítnej žľazy, 37 karcinómov prsníka a 15 hematopoetických novotvarov. Kumulatívny výskyt SMN je v porovnaní s inými medzinárodnými štúdiami pomerne nízky, a to po 20, 25 a 30 rokoch 7%, 11,2% a 18,7%. Pre všetky SMN bol SIR 9,1, AER 16,8. U 105 zo 123 pacientov v štúdii (85%) sa sekundárne solídne nádory vyskytli v ožiarených oblastiach.

Záver: Pozostalí po detskej HL chorobe musia byť informovaní o riziku dlhodobých účinkov súvisiacich s liečbou, najmä SMN v ožarovaných oblastiach, a musia byť podrobení pravidelnej lekárskej následnej starostlivosti. V budúcnosti by sa mala radiačná terapia u detí a dospievajúcich ešte viac znížiť alebo sa jej vyhnúť.

Miera prežitia po liečbe Hodgkinovho lymfómu (HL) patrí medzi naj zhubnejšie novotvary u detí a dospievajúcich v Nemecku (1). Kombinovaná chemo-rádioterapia zároveň spôsobuje množstvo dlhodobých následkov (2, 3, 4). Pediatrické Hodgkinove štúdie boli preto navrhnuté nielen na dosiahnutie vysokej miery prežitia, ale aj na preukázanie najmenších možných dlhodobých účinkov (5). Vo výskumnom projekte „GPOH-HD late effects“ (GPOH: Spoločnosť pre detskú onkológiu a hematológiu, HD: Hodgkinova choroba) sú zaznamenané neskoré účinky, ktoré sa vyskytli po liečbe v prvých siedmich pediatrických Hodgkinových štúdiách z rokov 1978–2002.

Autori referujú o sekundárnych malígnych novotvaroch (SMN) a možných príčinách ich vývoja. Zistenia sú dôležité tak pre následnú starostlivosť, ako aj pre budúcu liečbu HL u detí a dospievajúcich.

Od júna 1978 do novembra 2002 bolo zaregistrovaných a liečených 2 548 pacientov z Nemecka, Rakúska a od roku 1995 aj zo Švajčiarska v šiestich optimalizačných štúdiách terapie (HD-78 až HD-95) a jednej registračnej štúdii (interval HD). Podrobnosti o terapeutických protokoloch sú zhrnuté v eTabuľke. 1 124 pacientov a 1 424 mužov bolo v čase stanovenia diagnózy vo veku od 1,9 do 18 (medián 13,3) rokov. Všetci pacienti dostávali kombinovanú liečbu 3–6 chemoterapeutikami (prednizón, vinkristín, prokarbazín, doxorubicín, cyklofosfamid, etopozid, metotrexát), v závislosti od štádia, v 2 (počiatočné štádiá), 4 (stredné štádiá) alebo 6-8 (pokročilé štádiá) 15 dní Cykly (5).

Rádioterapia sa uskutočňovala u pacientov v štúdii DAL-HD-78 (DAL: Nemecká pracovná skupina pre výskum a liečbu detskej leukémie) ako „rozšírená rádioterapia“ a zo štúdie DAL-HD-82 ako „zapojená rádioterapia“ (IF -RT). Štúdiou DAL-HD-90 bol zavedený lokálny IF-RT, to znamená, že rádioterapia bola obmedzená na skutočne postihnuté oblasti lymfatických uzlín. Dávka rádioterapie sa postupne znižovala zo 40 na 20 Gray (Gy) (5).

V nasledujúcej štúdii, GPOH-HD-95, bola rádioterapia vynechaná, ak bolo možné po ukončení chemoterapie potvrdiť úplnú remisiu. Z dôvodu zvýšeného výskytu recidív v strednom a pokročilom štádiu tejto štúdie sa od rádioterapie upustilo až v nasledujúcej štúdii intervalového registra GPOH-HD u pacientov s úplnou remisiou v počiatočných štádiách I-IIA (6, 7).

Každé 2 až 3 roky sme žiadali informácie o relapsoch a neskorých účinkoch, spočiatku o liečebných klinikách, neskôr o priamy kontakt s pacientom pomocou štandardizovaných dotazníkov. Ďalšie lekárske informácie boli získané od ošetrujúcich lekárov s písomným súhlasom pacientov.

K 30. septembru 2013 (referenčný dátum) autori analyzovali údaje od 2 548 pacientov zo štúdie, ktorých vek je uvedený v tabuľke 1. Ďalej sú vypočítané hodnoty SIR a AER pre definované vekové rozsahy zhrnuté v tabuľke 2. SIR je 9,1 (minimálne 4,8 až maximálne 10,8) pre všetky SMN v porovnaní s vekovo vhodnou populáciou. AER pre všetky SMN je 16,8/10 000 osoborokov. Je to najväčší nádor rakoviny prsníka u žien s 14,9/10 000 osoborokmi.

Kumulatívne krivky incidencie pre všetky SMN, pre leukémiu a non-Hodgkinove lymfómy (NHL), pre solídne nádory, karcinómy štítnej žľazy a rakoviny prsníka u žien sú znázornené na obrázku 1. Kumulatívna incidencia dosahuje 30 rokov po diagnostikovaní HL u:

všetky SMN 19% (95% interval spoľahlivosti [CI]: 15–23)
solídne nádory 17% (95% CI: 13–22)
Leukémia a NHL spolu 1,5% (95% CI: 0,6-3,5)
Rakovina štítnej žľazy 4,4% (95% CI: 2,9-6,5)
Rakoviny prsníka u žien 16% (95% CI: 11-24).

Medián intervalu po diagnostikovaní HL bol:

Leukémia a NHL 6,7 rokov (rozsah 0,8 - 29,1 rokov)
Rakovina štítnej žľazy 13,2 rokov (4,0-29,2 rokov).

Rakoviny prsníka boli pozorované po mediáne 22 rokov (14,3–32,1 rokov), iné solídne nádory tiež až po dlhšom intervale.

Kumulatívny výskyt SMN 30 rokov po diagnostikovaní HL je u žien 28,4% (95% CI: 21,8–36,9), u mužov 11,4% (7,6–17,2). (p = 0,0001). Nie je to významne odlišné, ak sa neberie do úvahy rakovina prsníka (12,7%, 95% CI: 8,5–18,8) (p = 0,67) (obrázok 2) .

Kumulatívny výskyt sekundárnych karcinómov štítnej žľazy nevykazuje žiadne významné rozdiely medzi mužmi a ženami 30 rokov po stanovení diagnózy (ženy 5,7%, muži 3,4%; p = 0,24), medzi rôznymi vekovými skupinami v čase stanovenia diagnózy (pre HL - Ochorenie ≤ 10 rokov: 5,4%,> 10 až ≤ 15 rokov: 4,4% a> 15 rokov: 2,3%; p = 0,76) alebo medzi dávkami žiarenia v oblasti krku (≤ 20 Gy: 4, 1%, n = 14/941,> 20 až ≤ 30 Gy: 2,9%, n = 15/66,> 30 Gy: 6,2%, n = 15/437; p = 0,77).

Žiadny sekundárny karcinóm štítnej žľazy sa nepozoroval u 395 pacientov, ktorí neboli ožiarení v oblasti krku alebo v mediastíne. Naopak, u 3/107 (4,5%) pacientov, ktorí boli ožiarení iba v mediastíne, ale nie v oblasti krku, sa vyskytli karcinómy štítnej žľazy. Rozdiel medzi tými, ktorí boli ožiarení v oblasti krku a mediastína, a tými, ktorí neboli ožiarení v týchto oblastiach, bol významný s p = 0,02.

Zo 47 pacientov s karcinómom štítnej žľazy malo 41 papilárny karcinóm štítnej žľazy. Štyria pacienti zomreli, ale folikulárny karcinóm štítnej žľazy bol príčinou smrti iba u jedného pacienta.

Autori už v prvých piatich štúdiách HD informovali o sekundárnom karcinóme prsníka u 26 z 590 pacientok (11). Vo všetkých siedmich štúdiách HD v tejto správe došlo k 30. septembru 2013 k sekundárnemu karcinómu prsníka u celkovo 37/1124 pacientok. 36 z nich bolo ožarovaných 20–50 Gy v oblasti hrudníka. Päť žien zomrelo na rakovinu prsníka.

Bolo pozorovaných 15 sekundárnych hematologických malígnych novotvarov, vrátane jedného myelodysplastického syndrómu (MDS), siedmich sekundárnych leukémií a siedmich NHL. MDS a štyri akútne myeloidné leukémie (AML) sa prejavili po intervale až 5,3 roka, jedna akútna lymfoblastická leukémia po 9,2 roku, jedna AML po 10,4 rokoch a jedna chronická myeloidná leukémia po 22,4 rokoch. Všetci títo pacienti nedostali ani etopozid, ani mechloretamín, ktoré sa považujú za obzvlášť leukemogénne. Zomrelo na ňu šesť pacientov so sekundárnou leukémiou.

Sedem chorôb NHL sa vyskytlo 1,6–29,1 roka (medián 16,2 roka) po diagnostikovaní HL. Šesť pacientov malo NHL z B-buniek a jeden pacient malo NHL z 0 buniek. Traja z týchto pacientov zomreli.

Sekundárne solídne nádory sa vyskytli v ožarovaných oblastiach u 105 zo 123 pacientov (85%).

Z 2 548 pacientov v štúdii doteraz zomrelo 170, z toho 139 z 2 410 pacientov bez SMN a 31 zo 138 pacientov s SMN. Kaplan-Meierove odhady celkového prežitia po 10, 20 a 30 rokoch pre všetkých pacientov sú 96%, 94% a 84%. Po 30 rokoch sú to 88% u pacientov bez SMN a 66% u pacientov s SMN bez významného rozdielu (p = 0,34).

Desaťročná miera prežitia dosiahnutá v pediatrických štúdiách DAL/GPOH-HD bola od roku 1982 okolo 95% (5, 6). Avšak táto veľmi dobrá miera prežitia súvisí s množstvom terapeuticky vyvolaných vedľajších účinkov - vrátane SMN - (3, 4), ako sa ukázalo aj v iných medzinárodných štúdiách. Štúdia o detskom prežití rakoviny (CCSS) sa stará o 13 581 pacientov. Boli liečení na rôzne druhy rakoviny do 21 rokov v Spojených štátoch a Kanade v rokoch 1970 až 1986 a rakovinu prežili najmenej päť rokov. 314 SMN bolo diagnostikovaných u 298 pacientov. 1 815 z celkového počtu 13 581 pacientov malo HL. Zo všetkých 298 pacientov s SMN v CCSS bolo 111 (37,2%) pacientov s HL (12). V aktualizovanom prieskume, ktorý sledoval 30 rokov, bol výskyt SMN po liečbe HL 18,4% (13).

Sekvencia frekvencie jednotlivých SMN podľa HL v ôsmich rôznych kohortách v tabuľke 3 ukazuje niektoré podobnosti. V šiestich zo štúdií uvedených v tabuľke 3 je absolútny počet sekundárnych karcinómov prsníka najvyšší. Iba v publikácii Greena (16) je viac karcinómov štítnej žľazy ako karcinómov prsníka, ako v skupine pacientov autorov. V troch ďalších analýzach sa karcinómy štítnej žľazy umiestnili na druhom mieste z hľadiska absolútnej frekvencie (14, 19, 20). Všetky ostatné zriedkavejšie diagnózy SMN sa líšia frekvenciou výskytu.

Takmer vo všetkých publikáciách o SMN po liečbe rakoviny v detstve a dospievaní je výskyt SMN vyšší u žien ako u mužov, najmä u pacientov s HL. Vo väčšej štúdii v USA tento rozdiel medzi ženami a mužmi pretrvával - na rozdiel od analýzy autorov - aj keď bol vylúčený sekundárny karcinóm prsníka (19).

Riziko rozvoja SMN je vyššie u detí ako u dospelých (21, 22, 23, 24). Pri veľmi častých rakovinách prsníka sa predpokladá špeciálna citlivosť mliečnej žľazy vo fáze proliferácie prsnej žľazy spojenej s pubertou (11).

Na rozdiel od detí sa po liečbe HL často vyskytujú sekundárne rakoviny pľúc u dospelých (22, 23), najmä u silných fajčiarov (25).

Sekundárna leukémia a NHL sa vyskytujú primárne v prvých 10 až 12 rokoch po liečbe HL. Tieto výsledky možno nájsť aj v štúdiách autorov. Výskyt leukémie je však nižší, pretože bolo vynechané najmä chemoterapiometrické liečivo na báze leukémie mechloretamín (3, 26).

Autori už podrobnejšie informovali v skoršej publikácii o probléme sekundárneho karcinómu prsníka u žien, ktoré dostávali radiačnú terapiu v oblasti hrudníka vo veku od 9 do 18 rokov, a o zavedení intenzívneho programu včasnej detekcie v Nemecku, ktorý z toho vyplynul (11). Vyhodnotenie týchto opatrení včasného odhalenia zavedených v roku 2012 bude možné až po niekoľkých rokoch.

Syndróm predispozície nádoru a genetické polymorfizmy prispievajú k vzniku SMN (31, 32, 33, 34, 35). V tejto súvislosti ešte nemožno ponúknuť všeobecne realizovateľné možnosti personalizovanej terapie a následnej starostlivosti, napríklad vyhnúť sa niektorým chemoterapeutickým látkam alebo rádioterapii pre pacientov s preukázanou predispozíciou na SMN.

Pozostalí, ktorí prežili rakovinu v detstve alebo dospievaní, musia byť informovaní o riziku následkov spojených s liečbou, najmä o riziku SMN spojenom s rádioterapiou. Opatrenia včasného odhalenia sú indikované pri sekundárnom karcinóme prsníka (kritériá zaradenia pozri [11]) a pri ochoreniach karcinómu štítnej žľazy (u všetkých ožiarených v krčnej oblasti a mediastinálne).

Väčšina tých, ktorí prežili detstvo a dospievanie, je v poriadku. Máte silnú túžbu a vôľu viesť úplne normálny život. Zodpovední lekári by mali túto žiadosť podporiť, ale tiež upozorniť na možné neskoré účinky a potrebu pravidelných následných vyšetrení.

Autori by chceli poďakovať týmto financujúcim inštitúciám za trvalú a efektívnu podporu, materiálnu aj nemateriálnu: Deutsche Kinderkrebsstiftung, Kinderkrebshilfe Mьnster e.V., Jens-Brunken-Stiftung Varel.

Autori vyhlasujú, že nedochádza ku konfliktu záujmov.

Rukopisné dáta
predložené: 9. decembra 2014, prijatá revidovaná verzia: 24. februára 2015

Adresa autora
DR. med. Wolfgang Dцrffel
Klinika pre detskú a dorastovú medicínu
Klinika HELIOS Berlin-Buch
Schwanebecker Chaussee 50, 13125 Berlín
[email protected]

Ako citovať
Doerffel W, Riepenhausen M, Lьders H, Braemswig J, Schellong G: Sekundárne malignity po liečbe Hodgkinovho lymfómu v detstve a dospievaní - kohortná štúdia s viac ako 30-ročným sledovaním.
Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 320-7. DOI: 10.3238/arztebl.2015.0320