Skleróza multiplex Ako zabrániť axonálnej degenerácii

Pitarokoili, kalliopi; Zlato, Ralf

Cieľom modernej liečby roztrúsenej sklerózy je modulovať imunitný systém, udržiavať imunitný systém a prispôsobovať faktory prostredia.

Imunomodulačné terapie priniesli revolúciu do roztrúsenej sklerózy (MS). Lepšie pochopenie biológie chorôb a genetického pôvodu viedlo k vývoju nových terapeutických intervencií zameraných na funkciu špecifických imunitných populácií. Terapia zameraná na B-bunky (desaťročia zanedbávaná) je čoraz presvedčivejšia s dobrým profilom rizika a prínosu, takže sa čoskoro očakáva formálny súhlas.

Vďaka výzbroji 11 základných a eskalačných terapií a ďalších 4 ďalších, ktoré sa majú schváliť alebo sa nachádzajú v štúdiách fázy III, je potrebné klasifikovať ich miesto v kontexte individualizovaných terapeutických prístupov. Preto je „sloboda od klinicky relevantnej a merateľnej aktivity ochorenia“ (NEDA, bez dôkazu aktivity ochorenia) teraz definovaná ako nový terapeutický cieľ pre pacientov s relapsom SM. To znamená: žiadne relapsy, žiadna progresia hendikepu a žiadna aktivita zobrazovania magnetickou rezonanciou. Aj u pacientov s primárne progresívnou SM vyvoláva schválenie ocrelizumabu (pôvodne iba v USA) ako prvého terapeutického prístupu na spomalenie progresie postihnutia nové nádeje.

Na rozdiel od toho predstavuje zvýšené riziko život ohrozujúcich vedľajších účinkov imunoterapeutík výzvu v každodennej klinickej praxi. Pri neustále sa rozširujúcom spektre vysoko účinných látok je potrebná presná znalosť vedľajších účinkov spojených s liečbou, ako aj príslušné ochranné a protiopatrenia. Naliehavo je nevyhnutná individuálna stratifikácia rizika vedľajších účinkov pri výbere imunoterapeutického prostriedku, monitorovaní a po sériovej aplikácii rôznych účinných látok.

Súčasné výskumné úsilie sa zameriava na faktory životného prostredia, o ktorých sa diskutuje ako o spúšťačoch manifestácie a progresie SM (vrátane vírusových infekcií, nedostatku vitamínu D, potravín s vysokým obsahom solí, nadmerne dlhých mastných kyselín a konzumácie cigariet).

Výživa a črevné baktérie

Veľa údajov naznačuje, že strava môže ovplyvniť priebeh SM. Mastné kyseliny s dlhým reťazcom podporujú vývoj a množenie zápalových buniek v črevnej stene. Naproti tomu mastné kyseliny s krátkym reťazcom (kyselina propiónová alebo jej soľ propionát) vedú k vývoju a šíreniu regulačných buniek imunitného systému. Kyselina propiónová (E280) a jej soli sa predtým používali ako konzervačné látky. Kyselina sa tiež produkuje v hrubom čreve trávením potravín bohatých na vlákninu. Šírenie regulačných zložiek, napríklad použitie propionátu ako prísady k zavedeným liekom alebo zmena stravy bohatej na vlákninu, by mohla znamenať lepšiu terapeutickú účinnosť (1).

Kolonizácia čriev u pacientov s SM sa líši od kolonizácie zdravých jedincov. Príčinou môže byť strava s vysokým obsahom solí, stres, infekcie alebo fajčenie. Vo výsledku sa vytvorí menej regulačných T buniek, ale viac prozápalových buniek Th17, ktoré súvisia s vývojom autoimunitných chorôb (2, 3).

Séria štúdií ukázala, že fajčenie negatívne ovplyvňuje priebeh SM. Aj v progresívnej SM bola nízka hladina vitamínu D a fajčenie cigariet významne spojené s rozvojom vyššieho zdravotného postihnutia. Ak sa tieto dva rizikové faktory vylúčia, môže sa progresia postihnutia spomaliť (4, 5). Štúdia SOLAR porovnávala placebom kontrolovaný vysokodávkovaný olej s obsahom vitamínu D3 (14 000 jednotiek denne) u 229 pacientov s relabujúcim SM, ktorí boli liečení interferónom-b pred a počas štúdie. Podiel pacientov s NEDA sa medzi dvoma liečebnými ramenami nelíšil, ale miera relapsov bola o 30% nižšia v skupine s vitamínom D (aj keď nie významne) a aktivita ochorenia MRI bola o 32% nižšia ako v prípade placeba.

V inej, menšej štúdii, vysoké dávky vitamínu D (100 000 jednotiek 2x/mesiac) preukázali podobné dobré účinky u pacientov s recidivujúcou SM a interferónom-b 2 roky po začiatku liečby (údaje uvedené na ECRTIMS 2016).

Daclizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka, ktorá inaktivuje alfa reťazec interleukínového (IL) 2 receptora (CD25) na T bunkách. Predpokladajú sa tieto mechanizmy (6):

Blokáda CD25 na T bunkách znižuje autokrinnú stimuláciu autoreaktívnych T buniek IL-2.
Zvýšená dostupnosť rozpustného IL-2 vedie k rozšíreniu jasných buniek CD56 (NK), ktoré prenášajú IL-2R a vypínajú nesprávne nasmerované imunitné bunky.
Blokáda CD25 na dendritických bunkách zabraňuje prezentácii tohto reťazca na T bunkách a tým ich aktivácii.
Blokáda CD25 vedie k redukcii buniek vrodeného imunitného systému, ktoré podporujú expanziu lymfocytov v CNS („bunky indukujúce lymfy“).

Daclizumab HYP („proces s vysokým výťažkom“) je špecificky modifikovaný derivát daklizumabu, ktorý bol na trhu v rokoch 1999 až 2008 (ako Zenepax®) na profylaxiu rejekčných reakcií po transplantácii obličky. V roku 2009 bolo európske schválenie tejto indikácie odobraté.

Pre štúdiu fázy III SELECT bolo 621 pacientov s relapsujúcou SM rozdelených do zhruba rovnakých častí v 3 skupinách (150 mg alebo 300 mg daclizumabu HYP sc. Alebo placebo každé 4 týždne počas jedného roka). Pri nízkej dávke daklizumabu HYP bola priemerná ročná miera relapsov 0,21 v porovnaní s 0,46 pri placebe (zníženie o 54%). Zvýšenie dávky nemalo žiadny ďalší účinok. Vedľajšie účinky boli zriedkavé a hlavne súviseli s infekciami, funkciou pečene a kožnými infekciami. Jeden prípad malígneho melanómu sa vyskytol v skupine so 150 mg aj v placebe; v skupine s 300 mg boli 2 prípady.

V dvojito zaslepenej kontrolovanej štúdii DECIDE dostávali pacienti (n = 1 841) buď 150 mg daklizumabu HYP sc. Raz mesačne alebo 30 µg IM interferónu beta-1a raz týždenne. po dobu 144 týždňov. Ročná miera relapsov v skupine s daklizumabom HYP bola 0,22/rok v porovnaní s 0,39/rok pre interferón (zníženie o 45%). Počet nových lézií na zobrazovaní magnetickou rezonanciou bol tiež významne nižší (4,3 oproti 9,4 pod interferónom) (7–9). Viac infekcií sa vyskytlo pri daklizumabu HYP ako pri interferóne (65% oproti 57%). Kožné reakcie boli tiež častejšie (37% oproti 19%) a jasný nárast pečeňových enzýmov (6% oproti 3%) (10).

V júli 2016 bol daklizumab (Zinbryta®) schválený ako liečba prvej línie pri relapsu SM. Po úmrtí na fulminantnú pečeňovú nedostatočnosť Európska agentúra pre lieky (EMA) nedávno zverejnila nové odporúčania týkajúce sa použitia protilátky: Indikácia sa obmedzila na liečbu „vysoko aktívneho ochorenia napriek liečbe s úplným cyklom najmenej s jednou liečbou modifikujúcou chorobu alebo s rýchlo postupujúcim, závažnejším relapsom. ČŠ, pre ktoré nie je vhodná liečba inou terapiou modifikujúcou chorobu “.

Daclizumab je v súčasnosti kontraindikovaný u pacientov s existujúcim ochorením pečene. Liečba sa neodporúča v prípade súbežnej liečby s potenciálne hepatotoxickými liekmi (vrátane liekov bez lekárskeho predpisu) alebo u pacientov s inými autoimunitnými ochoreniami. Parametre pečene a cholestázy sa musia kontrolovať najmenej raz mesačne - počas liečby a až 4 mesiace po poslednej dávke daklizumabu. Viac údajov o stratifikácii rizika je predpokladom pre široké použitie protilátky.

Alemtuzumab: Dôležitý krok vpred v liečbe (vysoko) aktívnych relabujúcich SM (s dôkladným hodnotením pomeru rizika a prínosu) sa dosiahol v roku 2013 schválením humanizovanej monoklonálnej protilátky alemtuzumabu. Protilátka IgG1k sa špecificky viaže na glykoproteín CD52 na povrchu bunky väčšiny leukocytov (ale nie neutrofilov a krvotvorných kmeňových buniek) a zničí ich v priebehu niekoľkých hodín. Program klinického vývoja obsahoval 2 štúdie fázy III.

V CARE-MS I bol alemtuzumab (5 infúzií v jednom týždni v prvom roku, po ktorom nasledovali 3 infúzie v druhom roku) významne účinnejší ako interferón beta-1a, čo sa týka zníženia ročnej miery relapsov (-61%, p = 0, 0056), ako aj pri znižovaní progresie zdravotného postihnutia v priebehu 2–3 rokov (11, 12). Posledné sedemročné následné štúdie ukázali, že alemtuzumab stabilizuje ochorenie u väčšiny pacientov s vysoko aktívnou ulceróznou SM. Väčšina z nich potrebuje iba 2 (52%) alebo 3 (36%) cykly alemtuzumabu (13, 14).

V rámci medzinárodnej kohortnej štúdie boli údaje od pacientov s relapsujúcou SM analyzované z MSBase (n = 189 alemtuzumab, n = 2 155 interferónu beta, n = 828 fingolimod, n = 1 160 natalizumab). Liečba alemtuzumabom bola spojená s nižšou ročnou mierou recidívy v porovnaní s interferónom beta (0,19, p + T bunky, vrátane regulačných T buniek (-80%) a CD8 + T buniek (> 80%) hoci v priebehu štúdií zostali hlboko pod referenčnými hodnotami. Aj keď CD19 + B bunky boli tiež spočiatku redukované (85%), došlo k 180% nárastu nezrelých B buniek, ktoré sa v priebehu času stali zrelými B bunkami. Táto kinetika lymfocytov bola spojená s rýchlym vývojom neutralizujúcich protilátok proti alemtuzumabu a následným výskytom sekundárnej autoimunity B-buniek.

V skutočnosti Haghikia a kol. (16) z 2 pacientov, u ktorých došlo k výraznému klinickému zhoršeniu 6 mesiacov po infúzii alemtuzumabu; Toto sa ukázalo ako masívne zvýšenie aktivity zobrazovania magnetickou rezonanciou vo forme prstencovitých ložísk absorbujúcich KM ako indikácia exacerbácie choroby sprostredkovanej B-bunkami. Plazmaferéza a liečba protilátkami špecifickými pre B-bunky (rituximab) boli schopné v obidvoch prípadoch utlmiť aktivitu ochorenia a obmedziť potenciálnu sekundárnu autoimunitu.

Hlavne vo fáze rekonštitúcie imunitného systému sa vyskytujú ďalšie klinicky veľmi významné sekundárne autoimunitné javy:

idiopatická trombocytopenická purpura (ITP, 1%),
Nefropatie vrátane Goodpastureovho syndrómu (anti-GBM glomerulonefritída, 0,3%),
autoimunitné ochorenie štítnej žľazy (20 - 30%).

Je preto nevyhnutné, aby boli pacienti informovaní o rizikách a výhodách liečby a o potrebe 48-mesačného sledovania po podaní poslednej infúzie. Patria sem analýzy krvi a moču (mesačne), ako aj stanovenie TSH (každé 3 mesiace).

Okrem toho boli hlásené ďalšie predtým nepopísané vedľajšie účinky, ktoré nemajú nič spoločné so sekundárnou autoimunitou. Doteraz sa predpokladalo, že pokles krvných doštičiek, najmä v súvislosti s ITP, môže nastať až po druhej liečebnej fáze (asi 14–36 mesiacov po prvej expozícii). Stále častejšie sa však používa pri včasnej (zriedka symptomatickej) trombocytopénii (® je schválená pre pacientov s folikulárnym lymfómom, B-bunkovým nehodgkinským lymfómom a ťažkou reumatoidnou artritídou od roku 1998. Bunky sú sprostredkované lýzou sprostredkovanou komplementom a bunkami sprostredkovanou cytotoxicitou. U spomenutých skupín pacientov boli opísané závažné nežiaduce udalosti: fatálne infúzne reakcie, syndróm rozpadu nádoru, ťažké mukokutánne reakcie a veľmi zriedka progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML).

Staršia dvojito zaslepená randomizovaná štúdia fázy II u 104 pacientov s recidivujúcou SM (aplikácia 1 000 mg rituximabu iv v 1. a 15. deň alebo placebo) preukázala 91% zníženie lézií absorbujúcich gadolínium v 12. až 24. týždni (0, 5 proti 5,5; p ® schválený na liečbu vlasatobunkovej leukémie od roku 1997.

V prvých štúdiách sa kladribín podával parenterálne, ale neskôr iba orálne. Do najväčšej štúdie fázy III (CLARITY) bolo zahrnutých 1 326 pacientov s relapsujúcou SM. V každom cykle pacienti užívali kladribín alebo placebo počas 4 až 5 po sebe nasledujúcich dní. V prvom roku liečby dostávali pacienti buď 2 alebo 4 cykly, v druhom roku liečby všetci pacienti iba 2 cykly. Pri nižšej celkovej dávke (kumulatívna 3,5 mg/kg) sa ročná miera relapsov po 96 týždňoch znížila o 58% v porovnaní s placebom (0,14 oproti 0,33; p ® schválené.

Výrobca len nedávno získal pozitívne hodnotenie na základe údajov z 3 štúdií fázy III CLARITY, CLARITY EXTENSION a ORACLE MS, štúdie fázy II ONWARD a údajov z dlhodobého sledovania z prospektívneho registra PREMIERE s trvaním 8 rokov ( 27, 28).

V súvislosti s ORACLE-MS sa kladribín podával v kumulatívnej dávke 5,25 mg/kg (3,5 mg/kg u pacientov s klinicky izolovaným syndrómom), čo malo za následok zníženie rizika v porovnaní s placebom po dobu do prechodu na klinicky definovaný syndróm MS led (Hazard Ratio [HR] pre 5,25 mg/kg = 0,38, pozorovaná deplécia p + -B-buniek, čo poskytuje indikácie pre ďalší možný imunomodulačný mechanizmus (29). Rozhodnutie európskeho schvaľovacieho orgánu je v v nasledujúcich mesiacoch sa kladladín môže javiť ako užitočná voľba ako základná alebo druhoradá liečba relapsu SM.

Siponimod je selektívny modulátor receptorov S1P1 a S1P5 druhej generácie a ďalší vývoj schváleného MS liečiva fingolimod. Počas liečby siponimodom sa po prvýkrát preukázali pozitívne výsledky u sekundárnych, chronicky progresívnych pacientov s SM. V dvojito zaslepenej randomizovanej štúdii fázy III EXPAND siponimod významne znížil pravdepodobnosť trvalého zdravotného postihnutia po 3 a 6 mesiacoch v porovnaní s placebom (-21%, respektíve -26%). Pokles objemu mozgu navyše siponimod významne spomalil (ECTRIMS 2016).

Prospech mali nielen ľudia s prekrytými bodmi, ale aj tí, ktorí mali čisto plazivý priebeh. Siponimod sa podáva ako kapsula (2 mg/deň) a ukázalo sa, že je dobre tolerovaný. Proti fingolimodu neboli identifikované žiadne nové bezpečnostné signály (30). Schválenie siponimodu by bolo určite atraktívnou možnosťou pre pacientov so sekundárne progresívnou SM.

DR. med. Kalliopi Pitarokoili

Prof. Dr. med. Ralf Gold

Neurologická klinika, Nemocnica sv. Josefa, Univerzita Ruhr Bochum

Konflikt záujmov: Dr. Pitarokoili obdržal poplatky za prednášky a náhrady konferenčných a cestovných výdavkov od spoločností Bayer Pharmaceuticals, Novartis a Biogen idec.
Prof. Gold vlastní akcie spoločností Roche a Merck. Získal honoráre za konzultácie od spoločností Biogen, Novartis, Teva, Bayer Health, Baxter a Genzyme, financovanie výskumných projektov a klinických štúdií od spoločností Biogen, Teva, Genzyme, Novartis a financovanie klinických štúdií od spoločností Merck a Roche.