Sladidlá na chudnutie - PDF na stiahnutie zadarmo
1 Diplomová práca Sladidlá pre chudnutie predložená Christophom Schultzom na získanie akademického titulu doktor medicíny Dr. med. (univ.) na Lekárskej univerzite v Grazi uskutočnené na Katedre farmakológie pod vedením Univ.-Prof. i.r. Mag. Pharm. DR. phil. Eckhard BEUBLER a i. Univ.-Prof. DR. med. univ. Josef DONNERER Graz, 25. októbra 2019
2 Čestné vyhlásenie Čestne vyhlasujem, že som terajšie dielo napísal nezávisle a bez vonkajšej pomoci, že som nepoužil iné než uvedené zdroje a že zdroje, ktoré sú zo zdrojov ako také, identifikujem, či už z hľadiska umiestnenia alebo obsahu. Graz, som Christoph Schultz eh
3 Obsah Zoznam skratiek. i Zoznam obrázkov. ii Zoznam tabuliek. iii zhrnutie. iv abstrakt. v 1 Úvod Definícia obezity Prevalencia a riziká Patogenéza a klinická terapia Vplyv stupňa spracovania potravín na príjem kalórií Pocit chuti Anatómia vrátane neuroanatómie Spracovanie a prispôsobenie chuťových stimulov Receptor sladkosti Extraorálne receptory chuti Cukor Pokyny WHO Cukor a obezita Konzumácia cukru Sladidlá Klasifikácia: schválenie a hodnotenie bezpečnosti Kariogenicita Cukor Sladidlá Základy Sladidlo Spotreba Karcinogénne riziko Sacharín Sodík (E954) Vlastnosti objavu Farmakokinetika Bezpečnostný cyklamát (E952) Vlastnosti objavu Farmakokinetika Bezpečnosť Aspartám (E951) Vlastnosti objavu Farmakokinetika. 27
4 fenylketonúria bezpečnostné acesulfam-K (E950) vlastnosti objavu farmakokinetické vlastnosti bezpečnosť: soľ aspartámu acesulfámu (E962) neohesperidín-dihydrochalkón (E959) vlastnosti objavu farmakokinetika bezpečnosť neotam (E961) vlastnosti objavu farmakokinetika bezpečnosť farmakokinetika (E957) vlastnosti objavu E955) Vlastnosti objavu Farmakokinetika Bezpečnosť Steviol Glykozidy (E960) Vlastnosti objavu Farmakokinetika Safety Advantam (E969) Vlastnosti objavu Farmakokinetika Bezpečnostné metódy Výsledky Vplyv na cefalickú fázu Vplyv na žalúdočnú a črevnú fázu Vplyv na mikrobióm Vplyv na chuť do jedla Klinické štúdie Neurovedecké dôkazy Recenzie a metaanalýzy Diskusná bibliografia. 67
5 Zoznam skratiek ADI AUC BMI EASO EFSA FDA fmrt GIP Prijateľná oblasť denného príjmu pod krivkou Body-Mass-Index Európska asociácia pre štúdium obezity Európsky úrad pre bezpečnosť potravín Úrad pre kontrolu potravín a liečiv funkčné zobrazovanie pomocou magnetickej rezonancie Insulinotropný peptid závislý od glukózy GLP-1 Peptid podobný glukagónu 1 HR HBD JECFA KI LCD NAFLD Neohesperidín-DC NOAEL NOEL ogtt ALEBO PKU RCT SCF Pomer rizika hypokalorická vyvážená strava Spoločný výbor expertov FAO/WHO pre prídavné látky v potravinách Interval spoľahlivosti nízkokalorická diéta nealkoholické tukové ochorenie pečene Neohesperidín-dihydrochalkón úroveň nepozorovaného nepriaznivého účinku nie hladina pozorovaného účinku orálny glukózový tolerančný test Kurz Pomer Fenylketonúria Randomizovaný kontrolovaný pokus Vedecký výbor pre potraviny SGLT1 Kotransportér sodík/glukóza 1 T2D VLCD WHO Diabetes typu 2 veľmi nízkokalorická strava Svetová zdravotnícka organizácia i
6 Zoznam obrázkov Spotreba cukru na obyvateľa v Rakúsku zo štruktúrneho vzorca na sacharín (55). 22 Cyklamát sodný štruktúrny vzorec (154). 25 Aspartámový štruktúrny vzorec (155). 27 Acesulfam-K - štruktúrny vzorec (156). 30 soľ aspartámu acesulfámu - štruktúrny vzorec (157). 32 Neohesperidín dihydrochalkón - štruktúrny vzorec (158). 33 Neotamový štruktúrny vzorec (159). 35 3D štruktúra proteínu Thaumatin I (160). 38 Sukralóza (161) (vľavo) - sacharóza (162) (vpravo) - štruktúrne vzorce. 39 Rebaudiozid A (163) (vľavo) - Steviozid (164) (vpravo) - štruktúrne vzorce. 42 Advantamový štruktúrny vzorec (165). 44 ii
7 Zoznam tabuliek Klasifikácia hmotnosti podľa WHO. 2 chuťové kvality. 9 ochutnajte papily. 10 Prehľad komerčne dostupných sladidiel. 16 náhrad cukru v EÚ. 18 sladidiel v EÚ. 20 iii
21 1.2.3 Receptor sladkosti Sladké látky sa viažu na receptor spojený s G-proteínom T1R2/T1R3, ktorý je heterodimérom pozostávajúcim z podjednotiek T1R2 a T1R3. Xu a kol. (22) dokázali, že receptor má niekoľko väzbových miest pre ligandy. Sladidlá aspartam a neotam sa viažu na N-koncovú doménu mucholapky Venus podjednotky T1R2 a cyklamát sa viaže na C-koncovú transmembránovú doménu T1R3. (22) Vďaka vysokej afinite k receptoru môžu sladidlá dosahovať svoje účinky aj pri nízkych koncentráciách. (21) Extraorálne chuťové receptory Od objavenia chuťového receptora pre sladké látky T1R2/T1R3 je tiež možné zistiť ho v rôznych tkanivách mimo ústnej dutiny. Patria sem gastrointestinálny trakt, pankreas, močový mechúr, mozog, kosti a tukové tkanivo. Funkcia receptora v týchto tkanivách ešte nie je úplne objasnená. T1R2 a T1R3 sú exprimované v gastrointestinálnom trakte enteroendokrinnými bunkami, ktoré produkujú inkretínové hormóny glukagónu podobný peptid 1 (GLP-1) a na glukóze závislý inzulinotropný peptid (GIP). Podieľajú sa na regulácii homeostázy a sýtosti glukózy. (5) 12
24 1.3.3 Spotreba cukru V Rakúsku sa spotreba cukru medzi 50. a polovicou 90. rokov takmer štvornásobne zvýšila na približne 40 kg (obrázok 1). (31) Obrázok 1: Spotreba cukru na obyvateľa v Rakúsku od roku 1950 Zdroj: Rakúska správa o výžive 1998 (31) Podľa údajov bilancie dodávok cukru zo štatistického úradu Austria Austria sa spotreba cukru na obyvateľa v Rakúsku od roku 2013 znížila z 37,1 kg na 33,3 kg. 2018 späť. (32) 15
39 1.5.7 Objav Acesulfam-K (E950) V roku 1967 Karl Clauss z Hoechst AG náhodne objavil sladko chutiacu zlúčeninu zo skupiny oxatiazinóndioxidov, čo bolo viditeľné z hľadiska chuti pri odstraňovaní bielych škvŕn z odevu vlhkým prstom. V nasledujúcich rokoch Clauss a jeho kolega Jensen vyvinuli ďalších zástupcov tejto triedy látok a analyzovali ich z hľadiska ich vhodnosti ako sladidiel. Identifikovali najvhodnejšiu látku, ktorá sa nakoniec predávala pod menom Acesulfam-K. (36) (80) Vlastnosti Acesulfam-K je približne 200-krát sladší ako sacharóza a je jedným z najúspešnejších sladidiel na trhu. Je to spôsobené jeho vysokou stabilitou a dobrou vhodnosťou ako zložky v kombinácii synergických sladidiel. Sladkosť je vnímaná ako čistá a bez oneskorenia. (36) Acesulfam-K je draselná soľ acesulfámu, chemický názov je 6-metyl-2,2-dioxid-l, 2,3-oxatiazín-4-olát draselný. (80) Obrázok 5: Acesulfam-K - štruktúrny vzorec (156) 30
41 Obrázok 6: Aspartámová soľ acesulfámu - štruktúrny vzorec (157) Neohesperidín dihydrochalkón (E959) Discovery Neohesperidín dihydrochalkón (neohesperidín-DC) objavili náhodou v roku 1963 Horowitz a Gentili počas výskumu horkých látok v šupke citrusových plodov. (Horowitz, 1964, Horowitz and Gentili, 1961, 1963, 1969, citované podľa Borrego (84)) Neohesperidín-DC je v EÚ schválený od roku 1994. (67) Vlastnosti Neohesperidín-DC má sladiacu schopnosť od 1 000 do 1 800, ale vďaka svojej dochuti sa používa hlavne ako zvýrazňovač arómy. (36) V šupke citrusových plodov sa nachádzajú rôzne flavonoidy. (36) Toto je skupina prirodzene sa vyskytujúcich látok, ktoré sa vyskytujú vo všetkých vyšších rastlinách: pomaranče (Citrus sinensis) a grapefruity (Citrus paradisi) obsahujú hesperidín a horkú látku naringín. (36) Neohesperidín sa nachádza v horkých pomarančoch (Citrus aurantium). (36) Naringin, ktorý je na trhu dostupnejší a lacnejší, je možné vyrobiť 32 pomocou izovanilínu.
Môže sa syntetizovať 42 neohesperidín. (36) Na syntézu glykozidového flavonoidu neohesperidínu-DC je neohesperidín hydrogenovaný za alkalických podmienok. (Horowitz a Gentili, 1968, cit. Borrego (84)) Obrázok 7: Neohesperidín dihydrochalkón - štruktúrny vzorec (158) Farmakokinetika Po konzumácii neohesperidínu-DC je baktéria hydrolyzovaná na aglykóny. Tieto sa čiastočne absorbujú a konjugujú s kyselinou glukurónovou alebo síranom. Pred vylúčením do žlče alebo moču je možná hydroxylácia, dehydroxylácia a dealkylácia. Vylučované metabolity môžu byť reabsorbované v dvanástniku alebo hrubom čreve, a tak prechádzajú enterohepatálnym cyklom. Neohesperidín DC, ktorý nebol hydrolyzovaný, sa primárne vylučuje intaktne stolicou. (85) Bezpečnosť V krátkej správe z roku 1987 stanovil SCF pre neohesperidín-DC povolenú dennú dávku (ADI) 5 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Táto hodnota je založená na najnižšej hodnote NOEL zistenej v analyzovaných toxikologických štúdiách: 500 mg na kilogram telesnej hmotnosti u potkanov. (86) 33
44 Obrázok 8: Štruktúrny vzorec neotamu (159) Neotam má sladiacu schopnosť približne (36) a môže sa použiť samotný alebo v kombinácii s inými sladidlami v tuhých alebo tekutých potravinách. (88) V porovnaní s aspartámom je neotam vďaka svojej vyššej tepelnej stabilite vhodný aj na použitie v pekárenských výrobkoch; nežiaduce reakcie s aldehydovými skupinami aróm ako vanilín alebo cinnamaldehyd sú navyše chemicky nemožné. (36) Sladkosť neotamu sa označuje ako sladká a čistá. Nejde o dochuť, ale sladkosť vybledne až po krátkom oneskorení. (Nofre a Tinti, 1993, citované od Freydank (88)). Farmakokinetika Absorpcia neotamu je rýchla, ale neúplná. V štúdiách na zvieratách na potkanoch a psoch s rádioaktívne značeným neotamom 14 C sa absorbovalo približne 30% podanej dávky. (Štúdie PCR1028, PCR1029, citované z EFSA (89) Podobné výsledky sa našli u testovaných osôb: Ak bola podaná orálna dávka približne 0,25 mg na kilogram telesnej hmotnosti a následne bola nameraná vylučovanie 14 C močom, najmenej 34 % dávky sa absorbovalo (štúdia PCR 1039, citovaná z EFSA (89)) 35
Farmakokinetika Thaumatín sa metabolizuje ako ktorýkoľvek iný proteín. Pre organizmus nie sú známe žiadne metabolity. (36) Výsledkom je, že ani EFSA, ani JECFA nešpecifikovali hodnotu ADI pre thaumatín. (92) Bezpečnosť Po analýze dostupných štúdií o thaumatíne nemohla WHO JECFA vo svojej správe z roku 1986 nájsť žiadne dôkazy o karcinogenite, teratogenite alebo alergénnosti. (94) Vo svojom stanovisku z roku 2015 k rozšíreniu schválenia thaumatínu EFSA potvrdil platnosť hodnotení bezpečnosti thaumatínu vypracovaných výbormi JECFA (1986) a SCF (1985, 1989). Vypočítalo sa, že napriek vyššej odhadovanej maximálnej expozícii až do 1,10 mg thaumatínu na kilogram telesnej hmotnosti u dospelých sa bude stále brať do úvahy bezpečnostný faktor okolo 1300. Toto sa počíta z najnižšej hodnoty NOAEL 1 400 mg na kilogram telesnej hmotnosti zistenej v štúdii na psoch. (92) 38