Sprievodca diagnostikou a liečbou primárnych dystónií a syndrómov dystónie plus
DIAGNOSTICKÝ A SPRIEVODCOVÝ SPRIEVODCA V PRIMÁRNEJ DYSTÓNII A SYNDRÓME DISTONY-PLUS
Systematický prehľad diagnostiky a liečby primárnej (idiopatickej) dystónie a syndrómov dystónia plus: Správa pracovnej skupiny EFNS/MDS-ES (2006)
Kľúčové slová: klasifikácia, diagnostika, dystónia, genetika, liečba.
Cieľom tejto pracovnej skupiny bolo preskúmať literatúru o diagnostike a liečbe primárnej dystónie a dystónie plus a v tejto súvislosti vypracovať odporúčania založené na dôkazoch.
Pre dystóniu sú charakteristické trvalé svalové kontrakcie, ktoré často spôsobujú opakované torzné pohyby alebo abnormálne držanie tela [1,2]. Aj keď sa to považuje za zriedkavý stav, je pravdepodobne nedostatočne diagnostikovaný alebo nediagnostikovaný kvôli nedostatku konkrétnych klinických kritérií. Nedávna štúdia hodnotiaca schopnosť neurológov s rôznymi úrovňami skúseností v oblasti pohybových porúch rozpoznať ohniskovú dystóniu s nástupom v dospelosti preukázala výrazný nesúhlas s diagnózou, najmä u menej skúsených skúšajúcich [3].
Prevalenciu dystónie je ťažké posúdiť. Na základe najlepších odhadov prevalencie, ktoré sú k dispozícii, je prevalencia primárnej dystónie 11,1: 100 000 ľudí pre prípady skorého nástupu u aškenázskych Židov v oblasti New Yorku, 60: 100 000 obyvateľov pre prípady neskorého nástupu v New Yorku. severné Anglicko a 300: 100 000 ľudí pre prípady neskorého nástupu u talianskej populácie nad 50 rokov [4].
Primárna dystónia a dystónia plus sú chronické, často invalidizujúce, choroby so širokým klinickým spektrom, najmä u mladých ľudí. Oblasti osobitného záujmu sú diferenciálna diagnostika s inými pohybovými poruchami, etiologická diagnostika, liečba drogami, chirurgický zákrok a genetické poradenstvo.
Uskutočnilo sa počítačové vyhľadávanie v databázach MEDLINE a EMBASE (1966 - február 2005) pomocou kombinácie slov z textu a výrazov MeSH: „dystónia“, „blefarospazmus“, „torticollis“, „ „spisovateľské kŕče“, „Meigeov syndróm“, „dysfónia“ a „citlivosť a špecifickosť“ alebo „diagnóza“ a „klinické skúšanie“ alebo „randomizované rozdelenie“ alebo „terapeutické použitie“ obmedzené na štúdie na ľuďoch. . Cochraneova knižnica a referenčné zoznamy všetkých známych primárnych a syntetických článkov boli vyhodnotené s cieľom identifikovať dôležité citácie. Na jazyk, v ktorom boli štúdie vypracované, sa nevzťahovali nijaké obmedzenia. Diagnostické štúdie, diagnostické testy a rôzne liečebné postupy u pacientov s dystóniou boli hodnotené a klasifikované na úrovni AC v súlade s odporúčaniami EFNS pre vedecké pracovné skupiny [5]. Pokiaľ existovali iba dôkazy o IV. Triede, ale bolo možné dosiahnuť konsenzus, navrhli sa náznaky dobrej lekárskej praxe.
Metóda dosiahnutia konsenzu
Výsledky rešerší v literatúre boli zaslané e-mailom každému členovi pracovnej skupiny na vyjadrenie. Predseda pracovnej skupiny vypracoval prvú verziu rukopisu na základe výsledkov hodnotení a syntéz údajov z literatúry a pripomienok členov výboru. O tomto dokumente a odporúčaniach diskutovali členovia pracovnej skupiny až do dosiahnutia konsenzu počas stretnutia, ktoré sa konalo v Miláne 11. - 12. februára 2005.
Hľadanie diagnózy dystónie v literatúre zdôraznilo absenciu usmernení alebo systematických prehľadov subjektu. Boli identifikované dva články týkajúce sa konsenzu [1,6], dve správy zo seminárov alebo pracovných skupín [7,8], 69 primárnych štúdií o klinickej diagnóze a 292 primárnych štúdií zameraných na presnosť diagnostiky rôznych laboratórnych testov. Medzi primárnymi štúdiami bolo identifikovaných 6 kohortných štúdií, 23 prípadových kontrolných štúdií, 3 prierezové štúdie a 37 sérií klinických prípadov.
Klasifikácia dystónie je založená na 3 kritériách: a) etiológia; b) vek pri nástupe príznakov; c) distribúcia postihnutých oblastí tela (tabuľka 1). Etiologická klasifikácia vymedzuje primárnu (idiopatickú) dystóniu, pri ktorej je dystónia jediným klinickým znakom, bez iných exogénnych príčin alebo dedičných alebo degeneratívnych ochorení identifikovateľných podľa neprimárnych foriem, pri ktorých je dystónia zvyčajne iba jedným z klinických príznakov. Dystonia-plus je definovaná ako dystónia kombinovaná s inými pohybovými poruchami, ako je myoklonus alebo
stôl 1. Klasifikácia dystonias na základe 3 osí
Podľa príčiny (etiologické)
Primárne (idiopatické): dystónia je jediným klinickým príznakom a neexistuje identifikovateľná exogénna príčina alebo iné dedičné alebo degeneratívne ochorenie. Príklad: DYT-1 dystónia
Distonia plus: dystónia je dominantným klinickým znakom, ale je spojená s motorickými abnormalitami. Nie sú dôkazy o neurodegenerácii. Príklad: myoklonická dystónia DYT -11
Pozitívny rodinný degenatív: dystónia je významným znakom spolu s ďalšími neurologickými znakmi neurodegeneratívnych porúch. Príklad: Wilsonova choroba
sekundárne Dystónia je príznakom pri dobre identifikovanom neurologickom stave, ako je napríklad ohniskové poškodenie mozgu, vystavenie účinkom liekov alebo chemikálií. Príklad: dystónia spôsobená mozgovým nádorom, dystónia z obdobia pred Parkinsonovou chorobou
paroxysmálny: dystónia sa vyskytuje v krátkych epizódach, medzi ktorými je všetko normálne. Tieto poruchy sú klasifikované ako idiopatický (často rodinné prípady, ale niekedy sporadické prípady) alebo symptomatický - spôsobené rôznymi príčinami. V závislosti od spúšťacieho faktora sú známe tri hlavné formy. Do kinezigénna paroxysmálna dyskinéza (PKD, DYT-9) útoky sú vyvolané náhlym pohybom; do paroxysmálna dystónia vyvolaná cvičením (PED) spoločné úsilie, ako je chôdza, plávanie a v nekinetická forma (PNKD, DYT-8) alkoholu, kávy, čaju atď. Bol opísaný ďalší komplexná rodinná forma s PNKD a spasticitou (DYT-10).
Skorý nástup: (definovaná premenná medzi Po anatomickom rozdelení:
dĺžka: jedna oblasť tela (napr. kŕč spisovateľa, blffarospazmus)
Segment: súvislé anatomické oblasti (napr. lebečné a krčné, krčná a horná končatina)
multifokálne: nesúvislé anatomické oblasti (horná končatina a dolná končatina, lebečná a horná končatina)
zovšeobecnený obe dolné končatiny a najmenej jedna ďalšia oblasť tela (zvyčajne jedna alebo obe ruky)
Hemidistónia: polovica tela (zvyčajne sekundárne k štrukturálnej lézii v bazálnej ggl. na kontralaterálnej strane)
Odporúčania a indikácie správnej lekárskej praxe
Diagnostika a klasifikácia dystónie sú veľmi dôležité pre správne riadenie, prognostické informácie, genetické poradenstvo a liečbu (indikácia správnej lekárskej praxe).
Nedostatok konkrétnych diagnostických testov si vyžaduje názor odborníka v odbore. Odvolanie na špecialistu na pohybové poruchy zvyšuje presnosť diagnózy [3] (indikácia správnej lekárskej praxe).
Dystóniu a dystóniu-plus je možné diagnostikovať iba na základe neurologického vyšetrenia, ale rôzne etiologické formy neurodegeneratívnych ochorení a sekundárnych dystónií nie je možné rozlíšiť iba na základe neurologického vyšetrenia (indikácia správnej lekárskej praxe).
Pre primárne formy dystónie bol identifikovaný iba gén DYT-1 [15]. DYT-1 dystónia sa zvyčajne vyskytuje v detstve a začína na úrovni končatiny, postupne prechádza do generalizovanej formy. Je však opísaných veľa výnimiek z tejto typickej prezentácie. Boli opísané ďalšie fenotypy primárnej dystónie: DYT-2, DYT-4, DYT-6, DYT-7 a DYT-13 [16].
Korelácie genotyp-fenotyp sa skúmali pri dystónii DYT-1 a bola publikovaná štúdia triedy II [17]. Testovanie DYT-1 má špecificitu až 100% u pacientov s dystóniou s pozitívnou rodinnou anamnézou, ktorí neustále vykazujú torzné alebo smerové pohyby a polohy. To viedlo k odporúčaniu, aby sa genetické vyšetrenie uskutočňovalo iba u pacientov s takýmito prejavmi [17,18]; tento dôkaz bol však získaný od americkej židovskej populácie Aškenázi a nemusí sa nevyhnutne vzťahovať na populáciu západoeurópskeho pôvodu [19]. Pre pacientov s primárnou torznou dystóniou sú vek pri nástupe pod 30 rokov, nástup v jednej končatine a pozitívna rodinná anamnéza 3 rozhodujúcimi prediktormi diagnostickej presnosti genetického testovania na DYT-1 [19 - 21] (dôkaz triedy III). -a). Boli opísané asymptomatické nosiče genetickej mutácie DYT-1; Prienik dystónie DYT-1 sa považuje za asi 30%.
Myoklonická dystónia je charakterizovaná nástupom v detstve; počiatočné príznaky zvyčajne pozostávajú z rýchlych klonov a dystónie, ktoré postihujú hlavne krk a horné končatiny, s prevládajúcim poškodením proximálnych svalov a pomalou progresiou [29]. Myoklónia a dystónia sú príjemne zmiernené príjmom alkoholu u mnohých, ale nie u všetkých pacientov [30]. Ak je charakteristický fenotypový vzhľad a dominantný je prenos, viac ako 50% pacientov má mutáciu v géne DYT-11 (lic sarkoglykánový gén) [31–34].
Gén pre DYT-12 (ATP1A3) je ovplyvnený pri dystónii s parkinsonizmom s raným nástupom, čo je zriedkavé ochorenie, ktoré sa začína v detstve a mladej dospelosti, keď sa u pacientov v priebehu niekoľkých rokov vyskytne dystónia, bradykinéza, posturálna nestabilita, dyzartria a dysfágia. hodiny týždenne [35].
Bol identifikovaný gén pre PNKD - „paroxysmálna nekinezigénna dystónia“ s názvom DYT-8. Toto ochorenie je charakterizované epizódami choreo-dystónie, ktoré trvajú niekoľko hodín a sú vyvolané kávou, čajom, alkoholom a únavou [36]. Boli popísané sporadické prípady, ale aj rodinné prípady s vyššou frekvenciou a autozomálne dominantným prenosom [37]. Vo všetkých prípadoch PNKD s typickým fenotypom boli popísané mutácie v géne regulátora myofibrillogenézy 1 (MR-1) [38-40].
Odporúčania a indikácie správnej lekárskej praxe
elektrofyziologické testovanie sa bežne neodporúča na diagnostiku alebo klasifikáciu dystónie; môžu sa však použiť u pacientov, ktorých klinické prejavy sú nedostatočné na diagnostikovanie dystónie [43,46] (indikácia správnej lekárskej praxe).
Väčšina autorov súhlasí s tým, že konvenčné alebo štrukturálne štúdie zobrazovania magnetickou rezonanciou mozgu vyzerajú normálne. Normálne MRI môže byť skutočne ďalším argumentom, že dystónia je primárna. Bežná štúdia MRI triedy IV preukázala bilaterálne abnormality signálu T2 v lentikulárnych jadrách pri primárnej cervikálnej dystónii; tieto anomálie boli zvýraznené iba výpočtom hodnôt T2 a pri vizuálnej kontrole obrazov na sekvencii T2 neboli pozorované žiadne anomálie signálu. Transkraniálna echosonografia preukázala hypersonority v lentikulárnych jadrách, hlavne v kontralaterálnom globus pallidus u pacientov s neskorým nástupom fokálnej dystónie [56] (trieda IV).
Štúdie s funkčným MRI odhalili dôležité aspekty pre pochopenie mechanizmov primárnej alebo sekundárnej dystónie. Štúdie IV. Triedy vykonané na rade pacientov s blefarospazmom [57], spisovateľskými kŕčmi [58,59] a inými ložiskami spojenými s dystóniou ramena [60] ukázali, že pri primárnej dystónii je možné aktivovať rôzne hlboké štruktúry a kortikálne oblasti. Morfometrické vyšetrenia na báze voxelov preukázali zvýšenie hustoty alebo objemu rôznych oblastí, ako je mozoček, bazálne gangliá a primárna somato-senzorická kôra [61,62]; tieto zmeny sa interpretovali ako zmeny v neuroplasticite sekundárne pri častom používaní.
Pozitrónová emisná tomografia s rôznymi stopovacími látkami odhalila informácie o oblastiach s abnormálnym metabolizmom u rôznych typov dystónie za rôznych fyziologických podmienok (počas mimovoľných pohybov alebo počas spánku); informácie, ktoré dávajú do popredia úlohu malého mozgu a subkortikálnych štruktúr vs. kortikálne oblasti v patofyziológii dystónie [63,64] (trieda IV). V súčasnosti je možné rozlišovať medzi dystóniou plus u pacientov s parkinsonizmom a sekundárnou dystóniou pomocou SPECT pomocou ligandov pre dopamínový transportér; táto metóda je oveľa lacnejšia ako PET a má vysokú dostupnosť. Pacienti s dopa-rezonančnou dystóniou vykazujú pri SPECT normálny vzhľad, zatiaľ čo pacienti s včasnou Parkinsonovou chorobou majú zníženú absorpciu ligandu do pruhovaného tela [65] (trieda IV).
Odporúčania a indikácie správnej lekárskej praxe
Zobrazenie CNS sa v súčasnosti nevyžaduje u pacienta s vysokým podozrením na primárnu dystóniu, pretože zobrazenie mozgu sa u týchto pacientov nemení [66] (indikácia správnej lekárskej praxe).
Pri skríningu rôznych foriem sekundárnej dystónie je potrebné štrukturálne zobrazenie mozgu, najmä u pediatrickej populácie, kvôli širokému klinickému spektru dystónie u týchto pacientov [67] (indikácia správnej lekárskej praxe).
MRI je vhodnejšie ako vyšetrenie pomocou počítačovej tomografie okrem prípadov, keď existuje podozrenie na kalcifikáciu mozgu (indikácia správnej lekárskej praxe).
Nie sú dôkazy o tom, že by sofistikované zobrazovacie metódy (morfometria založená na voxeloch, DWI, FMRI) zohrávali akúkoľvek úlohu v diagnostike alebo klasifikácii dystónie (indikácia správnej lekárskej praxe).
Liečba botulotoxínom-BoNT sa odporúčala pri blefarospazme, spazmodickej dysfónii adukciou hlasiviek, oro-mandibulárnej dystónii a cervikálnej dystónii podľa konsenzuálneho vyhlásenia National Institutes of Health [68]. Liečba BoNT pre cervikálnu dystóniu bola preskúmaná v štyroch Cochrane recenziách. Prvý prehľad hodnotil liečbu BoNT-A a zahŕňal výsledky z 13 randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií, ktoré zahŕňali 680 pacientov sledovaných v priemere 6-16 týždňov. Všetky tieto štúdie uvádzali prínos jednej injekcie BoNT-A, ale neposkytli dôkazy o dlhodobej účinnosti. U pacientov predtým liečených BoNT-A sa pozorovalo, že účinnosť injekcií sa u väčšiny pacientov dlhodobo udržala. Najbežnejšie vedľajšie účinky BoNT boli dysfágia, sucho v krku, bolesť v mieste vpichu a odynofágia alebo sucho v ústach. Väčšina z týchto vedľajších účinkov bola minimálna alebo mierna; po injekcii BoNT-A neboli pozorované žiadne závažné nežiaduce udalosti alebo laboratórne abnormality [69].
V druhom prehľade sa hodnotil BoNT sérotyp B a zahŕňal 308 pacientov sledovaných počas 16 týždňov (3 multicentrické štúdie vykonané v USA). Všetci pacienti predtým, ako boli zahrnutí do tejto štúdie, predtým dostali injekcie BoNT-A. Jediná injekcia BoNT-B u týchto pacientov zlepšila príznaky cervikálnej dystónie [70]; podobný záver bol vyjadrený v ďalšom prehľade, ktorý hodnotil tieto 3 štúdie [71].
Tretie hodnotenie porovnávalo injekciu s BoNT-A vs. BoNT-B, ale neexistujú žiadne predbežné výsledky tejto štúdie [72], takže neexistujú dôkazy o klinickej účinnosti a porovnaní bezpečnosti týchto dvoch sérotypov.
Posledný prehľad sa zameral na randomizovanú štúdiu porovnávajúcu BoNT-A a trihexyfenidil u 66 pacientov s cervikálnou dystóniou a zdôraznil prevahu BoNT-A [73].
Na zdôraznenie účinnosti BoNT-A pri liečbe blefarospazmu sa začalo Cochraneovo preskúmanie, avšak autori nenašli randomizované štúdie kontrolované kvalitou, ktoré by preukázali účinnosť použitia BoNT-A u týchto pacientov [74]. Prehľad 55 otvorených štúdií s 4340 pacientmi v 28 krajinách zaznamenal úspešnosť botulotoxínu sérotypu A pri liečbe blefarospazmu približne 90% [75].
V prípade laryngeálnej dystónie Cochranov prehľad randomizovanej štúdie nemohol vyvodiť záver o účinnosti liečby BoNT u týchto pacientov pre všetky podtypy spazmodickej dysfónie [76].
Nedávna metaanalýza [77] analyzovala účinnosť BoNT-A u pacientov so spisovským kŕčom a zahŕňala tri štúdie triedy III, ktoré preukázali účinnosť injekcie botulotoxínu.
Randomizovaná štúdia triedy II porovnávala náklady a efektívnosť podávania botulotoxínu do domovov pacientov sestrami špeciálne vyškolenými na tento účel v porovnaní s bežným podávaním zdravotníckym personálom na špecializovanej klinike. Pacienti zahrnutí do štúdie mali rôzne formy dystónie: spazmodický torticollis, blefarospazmus, segmentálna dystónia, hemidystónia alebo generalizovaná dystónia. Štúdia ukázala, že podávanie botulotoxínu do domovov pacientov špeciálne trénovanými sestrami bolo rovnako účinné a bezpečné ako podávanie prostredníctvom štandardnej nemocničnej služby; Pacienti navyše uprednostňovali tento injekčný režim. Aj keď náklady na národný zdravotný systém boli vyššie pre skupinu, ktorá vykonávala domáce injekcie, celkové náklady boli nižšie ako pri klasickom nemocničnom režime. [78].
Odporúčania a indikácie správnej lekárskej praxe
Botulotoxín sérotyp A (alebo sérotyp B, ak je pacient rezistentný na seotil A) je prvou líniou liečby kraniálnej dystónie (okrem o-mandibulárnej dystónie) a cervikálnej dystónie [74,75] (úroveň A).
Vzhľadom na zvýšený počet pacientov vyžadujúcich časté podávanie botulotoxínu môže byť záťaž spojená s injekciami prenesená na sestry špeciálne vyškolené pre túto liečbu, s výnimkou zložitých prípadov, keď je pre injekcie potrebné elektromyografické vedenie [78] (úroveň B).
BoNT-a môže byť liečbou pacientov s kŕčmi spisovateľa [77] (úroveň C).