Sprievodca EFNS pre liečbu neuromuskulárnych autoimunitných chorôb -

Kľúčové slová: myasthenia gravis, Eaton-Lambertov myastenický syndróm, neuromuskulárne prenosné choroby, neuromyotónia

liečbu

VŠEOBECNETHmÞa Aa OBIEaktívny

Ochorenia s neuromuskulárnym prenosom (NMT) autoimunitnej povahy sú pomerne zriedkavé stavy, ale s vysokým stupňom postihnutia. Myasthenia gravis (MG) je spôsobená autoprotilátkami namierenými proti acetylcholínovým receptorom na neuromuskulárnom spoji (AChR). Autoimunitný útok na platničku motora spôsobuje zlý neuromuskulárny prenos a následnú svalovú slabosť. Eaton-Lambertov myastenický syndróm (LEMS) je spôsobený protilátkami namierenými proti napäťovo riadeným vápnikovým kanálom (VGCC) umiestneným na presynaptickej membráne neuromuskulárneho spojenia. Tieto protilátky inhibujú uvoľňovanie acetylcholínu do synaptickej štrbiny, čo vedie k zlému neuromuskulárnemu prenosu a svalovej slabosti. Neuromyotonia (hyperexcitabilita periférnych nervov, Isaacsov syndróm) je spôsobená protilátkami zameranými proti napäťovo riadeným draslíkovým kanálom (VGKC), ktoré spôsobujú spontánnu a nepretržitú hyperexcitabilitu a hyperaktivitu v priečne pruhovanom svale, čo sa klinicky prejaví tuhými kŕčmi a svalovými kŕčmi.

Pochopenie patofyziologických mechanizmov neuromuskulárneho a autoimunitného prenosu zvýšilo možnosť vývoja nových terapeutických možností. Preto sú v súčasnosti neuromuskulárne ochorenia liečiteľné a majú dobrú prognózu. V prípade druhej autoimunitnej choroby s patogenézou podobnou neuromuskulárnemu ochoreniu sa používajú liečebné metódy. Aj keď terapeutické stratégie rastú objasňovaním neurofyziologických patológií, sú založené hlavne na klinických skúsenostiach. V tomto článku sme preštudovali literatúru o liečbe autoimunitných neuromuskulárnych chorôb a pokyny v medicíne založenej na dôkazoch.

MATeriE Aa JaTÓDA Stratégia Vyhľadávanie

Dokument bol natočený v rokoch MEDLINE 1966-2004 a

VYSIELANÁ 1966-2004 podľa týchto termínov: 1 - myasténia; 2 - myasthenia gravis; 3 - Eaton-Lambert; 4 - Eaton-Lambertov myastenický syndróm; 5 - neuromyotónia; 6 - Isaacsov syndróm. Termíny 1-6 boli kombinované s termínmi: 7 - liečba; 8 - lieky; 9 - terapia; 10 - kontrolované klinické skúšanie; 11 - randomizovaná klinická štúdia; 12 - klinická štúdia; 13 - multicentrická štúdia; 14-metaanalýza; 15 - krížové štúdie; 16 - tymektómia; 17 - imunosupresia.

Zahrnuté boli aj články v angličtine nájdené v CENTRAL (Cochrane Central Register of Controlled Trials) týkajúce sa riadenia liečby neuromuskulárnych chorôb. Boli zvážené články napísané v angličtine, ktoré bolo možné posúdiť podľa pokynov EFNS.

Boli použité informácie od pacientov alebo iných dobrovoľníckych organizácií a existujúce liečebné smernice (vrátane pokynov od Americkej neurologickej akadémie).

Cochrane údaje z dokončených alebo prebiehajúcich projektov liečby Eaton-Lambertovho syndrómu, imunosupresívna liečba pri myasthenia gravis, použitie imunoglobulínov v MG, plazmaferéza v MG, súvislosť medzi liečbou kortikosteroidmi a tymektómiou v MG.

Metódy dosiahnutia konsenzus

Štyria členovia autorskej komisie pripravili časti tohto článku a zásady liečby GM, Eaton-Lambertovho myastenického syndrómu a neuromyotonie. Záznamy boli klasifikované od I do IV a odporúčania od úrovne A po C podľa schémy ustanovenej v usmerneniach EFNS [1]. Ak boli k dispozícii iba dôkazy triedy IV, výbor odporučil rady, ako napríklad - odporúčania týkajúce sa dobrej lekárskej praxe - „body dobrej praxe“. Vyhlásenia boli skontrolované a zhromaždené v jednom dokumente, ktorý bol opakovane kontrolovaný, kým nedošlo k zhode.

konflikty zo záujmu

jaPásomniceA GRASNY

Myasthenia gravis (MG) je charakterizovaná kolísavou slabosťou kostrového svalstva s remisiami a exacerbáciami [2]. U 85% pacientov s MG je toto ochorenie spôsobené protilátkami proti acetylcholínovým receptorom (AchR) umiestneným na postsynaptickej membráne neuromuskulárneho spojenia, ktoré ovplyvňujú prenos impulzu na tejto úrovni a deštrukciu motorického plaku. Z 15% pacientov, ktorí nemajú tieto protilátky AchR, má 20 - 50% protilátky MuSK zamerané proti špecifickej svalovej tyrozínkináze [3]. Zvyšok pacientov má s najväčšou pravdepodobnosťou protilátky namierené proti neznámym antigénom v neuromuskulárnom spojení. MG úzko koreluje s týmusovou patogenézou. 15% pacientov s MG má nádor týmusu a často má protilátky namierené proti ďalším pruhovaným svalovým antigénom, ako sú napríklad titínové alebo rianodynové receptory [5]. Tieto protilátky sú bežnejšie u pacientov s tymómami a ťažkou MG a považujú sa za užitočné markery pre tieto stavy [6,7]. 60% pacientov s MG má hypertrofiu týmusu, najmä mladé ženy, v porovnaní s pacientmi s nástupom ochorenia nad 50 rokov, ktorí majú normálny alebo atrofický týmus.

V minulosti myasthenia gravis často spôsobovala chronické a ťažké zdravotné postihnutie a pomerne vysokú úmrtnosť. V súčasnosti sa vďaka zlepšeniu terapeutických stratégií a intenzívnej starostlivosti prognóza a dĺžka života blížia k normálu [8].

TRztvybavenosťsieť simptomatyc

Inhibítory acetylcholínesterázy (z ktorých sa pyridostigmín používa najbežnejšie) inhibujú lýzu acetylcholínu (Ach) na neuromuskulárnom spoji, čo zvyšuje dostupnosť Ach na stimuláciu receptorov Ach (AchR), a tým uľahčuje prenos impulzov na doske motora a ďalšia kontrakcia svalov. Tieto prípravky sú súčasťou symptomatickej liečby a používajú sa na začiatku ochorenia (u pacientov s novodiagnostikovanou GM) a v miernych, pomaly progresívnych formách, najmä očných.

Tieto lieky sú zvyčajne dobre znášané pri štandardných dávkach do 60 mg rozdelených do 5 denných dávok. Nežiaduce reakcie sú spôsobené zvýšením koncentrácie Ach na muskarínových a nikotínových synapsách. Najbežnejším muskarínovým účinkom je gastrointestinálna hypermotilita (epigastralgia, hnačka), zvýšené potenie, zvýšené bronchiálne a gastrointestinálne sekrécie [9,10] a bradykardia. Najdôležitejším nikotínovým vedľajším účinkom sú svalové fascikulácie a kŕče.

Neexistujú randomizované, placebom kontrolované štúdie s týmito liekmi, ale kazuistiky, série prípadov a klinické skúsenosti ukazujú, že majú výrazný klinický účinok (dôkazy triedy IV).

Autorský výbor rozhodol, že anticholínesterázy by mali byť liečivami prvej línie vo všetkých formách GM (dôkazy triedy IV).

Optimálna dávka je určená rovnováhou medzi klinickým zlepšením a nepriaznivými účinkami a môže sa líšiť v závislosti na čase a súvisiacej liečbe. Existuje správa o dodatočnom účinku intranazálne podávaného pyridostigmínu, aj keď tento prípravok nie je komerčne dostupný [11] (dôkaz triedy III).

Ďalšie symptomatické činidlo, efedrín, ktoré zvyšuje uvoľňovanie Ach, má slabšie pôsobenie a viac nežiaducich účinkov ako pyridostigmín [12] (dôkaz triedy III). Pri symptomatickej liečbe GM je preferovaný pyridostigmín pred efedrínom (úroveň odporúčania C).

3,4-diaminopyridín uvoľňuje Ach z terminálnej časti nervu a používa sa na liečbu Eaton-Lambertovho syndrómu. V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii sa preukázalo, že tento liek je účinný u pacientov s vrodenou (dedičnou a neimúnnou) myasthenia gravis. Pacienti s juvenilnou MG neodpovedali [13] (dôkazy triedy III). Produkt sa neodporúča pacientom s autoimunitným MG, aj keď môže byť užitočný pri niektorých formách vrodenej myasthenia gravis (odporúčanie úrovne C).

TRztvybavenosťsieť imunomodulátorytaR

Cieľom terapie MG je potlačiť tvorbu protilátok alebo ich účinky. Účelom imunoterapie je vyvolanie a udržanie remisie. Pacienti s MG a tymómami alebo pacienti s anti-titínovými alebo anti-RyR protilátkami majú zvyčajne závažné ochorenie [6,14] (dôkaz triedy III), a preto potrebujú agresívnejšiu liečbu (odporúčanie úrovne C - ale je to).

Väčšina štúdií o liečbe GM nie je dostatočná. Nie je možné vedieť, koľko pacientov malo tymómy a nie je možné extrahovať z údajov zo štúdie - na liečebnom ramene - koľko pacientov malo tymómy a koľko nie. Nie je známe, koľko z nich malo tymóm u neoperovaných pacientov.

V štúdiách uskutočnených pred rokom 1980 nie je známe, koľko pacientov malo AchR a koľko nie, a protilátky anti-MuSK boli zistené veľmi nedávno. U detí a dospievajúcich neexistujú žiadne kontrolované ani perspektívne štúdie imunosupresie. Doterajšie údaje naznačujú, že každý imunologický podtyp GM má odlišné klinické spektrum klinických prejavov a spája rôzne týmusové patológie, ktoré je potrebné zohľadniť pri určovaní optimálnej liečby.

kováčfeRezz

Protilátky je možné zo séra pacientov odstrániť membránovou filtráciou alebo centrifugáciou. Nástup klinického zlepšenia nastáva v prvom týždni a trvá 1-3 mesiace. Krátkodobé prínosy plazmaferézy prehodnotil Gajdos [15], ktorý dospel k záveru: „Neexistujú adekvátne randomizované štúdie, ale veľa kazuistík uvádza krátkodobé výhody plazmaferézy pri MG, najmä pri myastenickej kríze.“ Početné správy podporujú toto tvrdenie [16–18] (trieda IV). Konsenzus NIH z roku 1986 stanovil, že „plazmaferéza je užitočná u pacientov s MG pred tymektómiou a po operácii“ a že „môže mať hodnotu pri zmierňovaní symptómov počas počiatočného obdobia imunosupresívnej liečby a pri myastenickej kríze“ (trieda IV dôkaz). Plazmaferéza sa odporúča v závažných prípadoch na vyvolanie remisie a na prípravu na operáciu (odporúčanie úrovne B).

Existuje správa o opakovanom použití plazmaferézy po dlhú dobu v žiaruvzdornom MG. V porovnaní s imunosupresiou v monoterapii sa nepreukázali dlhodobé priaznivé účinky plazmaferézy v porovnaní s imunosupresiou [19] (dôkazy triedy II). Cochraneovo zhrnutie dospelo k záveru, že: „neexistujú adekvátne randomizované štúdie, ktoré by určili, či plazmaferéza zlepšuje dlhodobú prognózu pri liečbe MG“ [15] (dôkazy I. triedy). Preto sa plazmaferéza neodporúča pre dlhodobú imunosupresiu pri MG (odporúčaná úroveň B).

Podané imunoglobulíny dotzV.Enos

Intravenózne imunoglobulíny majú pozitívny účinok v niekoľkých štúdiách akútnej fázy MG [20] (dôkaz triedy IV). Používajú sa na rovnaké indikácie ako plazmaferéza: rýchle progresívne ochorenie, príprava závažných pacientov na tymektómiu a adjuvans na minimalizáciu dlhodobých nežiaducich reakcií imunosupresívnej liečby [21]. Nedávna Cochraneova štúdia porovnávala účinnosť IgIv s plazmaferézou, inými terapiami alebo placebom. Záverom bolo, že pri liečbe exacerbácií GM nie sú medzi IgIv a plazmaferézou významné rozdiely. Nerandomizované štúdie ukazujú, že majú v týchto situáciách rovnakú účinnosť [22] (dôkazy triedy I) (odporúčanie úrovne A). Dve multicentrické randomizované štúdie naznačujú, že hoci je účinnosť rovnaká, IgIv má nižšie vedľajšie účinky. Preto sú vhodnejšie [23] (dôkazy I. triedy). V kontrolovanej štúdii s Gajdosom sa pri liečbe záchvatov MG pri plazmaferéze použil nižší plazmatický objem ako obvykle. Záver bol, že ku klinickému zlepšeniu došlo neskoro, aby bolo možné správne určiť, ktorá terapia je účinnejšia. Sú publikované abstrakty (ale nie extenso), ktoré spomínajú, že plazmaferéza by v myastenickej kríze pôsobila rýchlejšie.

U ľahkých až stredne ťažkých foriem GM nie je po 6 týždňoch rozdiel medzi IgIv a placebom. Pri miernych exacerbáciách sa nezistili rozdiely medzi IgIv a metylprednizolónom. Kontrolované randomizované štúdie nepreukázali významné dlhodobé funkčné zlepšenie pri opakovanom použití IgIv u stredne ťažkých alebo ťažkých foriem MG [22] (dôkazy I. triedy).

Klinické skúsenosti však naznačujú, že IgIv môžu byť užitočné u pacientov s ťažkými formami GM, ktorí nereagujú na maximálne dávky steroidov alebo imunosupresív.

Timectomia

Existuje niekoľko chirurgických techník pre tymektómiu: celková alebo čiastočná sternotómia, trans-cervikálny alebo torakoskopický. Neexistujú randomizované kontrolované štúdie na tymektómiu u MG. Je ťažké urobiť porovnanie medzi výsledkami rôznych chirurgických techník. Tymektómia je však bežná u MG u pacientov s tymómom aj s tymómom. Pooperačné klinické zlepšenie nastáva v mesiacoch alebo rokoch, čo sťažuje odlíšenie účinkov tymektómie od účinkov imunosupresie (obvykle sa praktizuje súčasne). V kontrolovanej štúdii bola dosiahnutá miera remisie 34% a miera zlepšenia 32% po tymektómii v porovnaní s 8% respektíve 16% u pacientov bez operácie [24] (dôkaz triedy III). Aby sa mohla vykonať tymektómia, musí byť pacient s GM v stabilnej klinickej fáze ochorenia. Peroperačná chorobnosť je veľmi nízka a pozostáva z problémov súvisiacich s zjazvením, bronchopneumóniou, poškodením frenickým nervom, nestabilitou sterna po transsternálnych zákrokoch.

Osserman) s tymektómiou mali 3,7-krát vyššiu pravdepodobnosť dosiahnutia remisie ako u pacientov bez tymektómie (s