ŠTÚDIA OPTIMALIZÁCIE TERAPIE NA OŠETRENIE DETÍ A DOSPELÝCH S NEFROBLASTÓMOM -

MEDZINÁRODNÁ SPOLOČNOSŤ PEDIATRICKEJ ONKOLÓGIE SPOLOČNOSŤ PRE PEDIATRICKÚ ONKOLÓGIU A HEMATOLÓGIU ŠTÚDIA OPTIMALIZÁCIE TERAPIE NA OŠETRENIE DETÍ A DOSPELÝCH S NEPHROBLASTOM http://www.nephroblastom.de.vu

optimalizácie

Strana 6/249 SIOP 2001/GPOH historický prehľad 1.3 Štúdie SPOJENÉHO KRÁĽOVSTVA WILMS TUMOR UKW1 V tejto štúdii od roku 1980 do roku 1986 384 pacientov (

Historický prehľad SIOP 2001/GPOH Strana 7/249 Fáza III sekvenčné VA + ADR x 1 rok, RT 82% 4 roky EFS, 84% OS (n = 122) Fáza IV intenzívna AVA x 1 rok 70% 4 roky EFS, 75% OS (n = 60) ožarovanie pľúc pre všetkých pacientov. Zhrnutie: Prognóza stupňa I zostáva vynikajúca aj pri iba 10 pooperačných dávkach VCR. V II. Štádiu je postačujúca liečba dvoma látkami (VCR, Act-D) a je možné upustiť od lokálneho žiarenia. V štádiu IV bolo možné dosiahnuť zlepšenie prognózy. To je však stále horšie ako v štúdiách NWTS. Malo by sa diskutovať o príčine ožarovania pľúc (37/60), ktoré sa nevykonalo u všetkých pacientov (11).

Návrh štúdie SIOP 2001/GPOH strana 17/249 Uschovávateľom sa odporúča podpísať protokol o obsahu informačnej diskusie, na ktorý by sa mal podpísať aj svedok (príloha 8, strana lxxiv). Body uvedené vo formulári sú iba orientačné a nenahrádzajú podrobnú diskusiu. Ošetrujúci lekár je zodpovedný za informácie o pacientovi, ako aj za terapiu. Príslušný terapeut musí poskytnúť samostatné informácie o druhu a rizikách operácie a radiačnej terapie. Na randomizáciu pooperačnej terapie je potrebné získať samostatný súhlas. Podstatný je písomný súhlas pacienta alebo zákonného zástupcu s poskytnutím údajov študijnému centru v Homburgu a Amsterdame alebo detskému registru rakoviny v Mohuči a registru detských nádorov v Kieli, ako aj laboratóriám s ďalšími vedeckými vyšetreniami, najmä pre molekulárne genetické analýzy.

Strana 24/249 SIOP 2001/GPOH Terapeutické plány pre lokalizované štádiá 5 LIEČEBNÉ PROTOKOLY PRE LOKALIZOVANÉ štádiá Všeobecný prehľad pooperačnej liečebnej stratégie pre protokolárnych pacientov s prihliadnutím na histológiu (postchemoterapeutické), lokálne štádium nádoru a postchemoterapeutický objem tumoru OBJEM TUMORU III. ETAPA III. ETAPA ĎALŠIA LIEČBA AV-2 AV-2 EPITELIUM STROMAREICH OSTATNÁ MEDIÁLNA MALIGNITA VŠETKA Konečná diagnóza Maximálny interval založený na protokole medzi poslednou predoperačnou chemoterapiou a prvou pooperačnou chemoterapiou nesmie presiahnuť 21 dní!

Strana 86/249 SIOP 2001/GPOH Pathologie REVIDIERTE S.I.O.P. (Štokholm) Pracovná klasifikácia renálnych nádorov detstva a dospievania (2001) 10.2.1 A. Nádory po predoperačnej chemoterapii I II III NÍZKE RIZIKO - Skupina (nízke malignity) - Mesoblastický nefrom - Cystický, čiastočne diferencovaný nefroblastóm - Úplne nekrotický nefroblastóm MEDZIRODNÉ RIZIKO - Skupina (typ so štandardným rizikom) - Epiteliálny typ nefroblastómu - Silnoprúdový typ nefroblastómu - Zmiešaný typ nefroblastómu - Regresívny typ nefroblastómu - Nefroblastóm s fokálnou anapláziou VYSOKÉ RIZIKO - Skupina (vysoký stupeň malignity) - Blastemický typ nefroblastómu - Nefroblastóm s difúznou anaplasiou - Neflastlast Rhabdoidný nádor obličiek (MRTK) 10.2.2 B. Primárne resekované nádory I LOW RISK - skupina (malé zhubné nádory) - mezoblastický nefróm - cystický, čiastočne diferencovaný nefroblastóm II VNÚTORNÉ RIZIKO - skupina (štandardný typ rizika) - epiteliálny typ nefroblastómu - typ epitelu nefroblastómu - nefroblastóm tryskaný typ - nefroblastóm zmiešaného typu - nefroblastóm regresného typu - nefroblastóm s fokálnou anapláziou III VYSOKÉ RIZIKO - skupina (vysoké malignity) - nefroblastóm s difúznou anapláziou - jasný bunkový sarkóm obličky (CCSK) - rhabdoidný nádor obličky (MRTK)

Strana 102/249 SIOP 2001/GPOH Patológia lymfatických uzlín významne zhoršuje prognózu pacienta analogicky k vitálnym metastázam do lymfatických uzlín. Hematogénne metastázy IV. Stupňa (pľúca, pečeň, kosti, mozog atď.) Alebo metastázy do lymfatických uzlín mimo brušno-panvovej oblasti (musí sa vždy uviesť lokálne nádorové štádium vzorky nefrektómie). Fáza V Obojstranné nádory v čase stanovenia diagnózy (pre každý nádor musí byť vždy uvedené miestne štádium nádoru). Ak nie je možné s istotou poskytnúť štádium nádoru, musí sa materiál, ktorý sa má vyšetrovať, čo najskôr poslať jednému z referenčných patológov na ďalšie posúdenie.

Patológia SIOP 2001/GPOH Strana 103/249 POST CHEMOTERAPIA PRÍPRAVY NEFLEKTÓMY WILMOVHO TUMORU Difúzna anaplázia Anaplázia? Kvantifikácia regresie Obr. 10.2 Žiadna alebo fokálna anaplázia regresné subtypovanie podľa zložiek nádoru regresia 66% - 99% regresia 100% WT - regresný typ (stredná malignita) WT - úplne nekrotický (nízka malignita) WT zmiešaný typ (stredná malignita) WT epiteliálny typ (stredná Blastemický typ WT (vysoká malignita) WT vysokoprúdový typ (stredná malignita) WT difúzna anaplázia (vysoká malignita) WT fokálna anaplázia (stredná malignita)

Strana 132/249 SIOP 2001/GPOH Bibliografia 137 137. Newell DR, Pearson AD, Balmanno K, Price L, Wyllie RA, Keir M, Calvert AH, Lewis IJ, Pinkerton CR, Stevens MC: Farmakokinetika karboplatiny u detí: vývoj pediatrický dávkovací vzorec. Študijná skupina pre detskú rakovinu vo Veľkej Británii. J Clin Oncol 11: 2314-2323, 1993 138 138. Nürnberger W, Holthausen S, Michelmann I, Jürgens H, Burdach S, Göbel U: Generovanie produktu aktivácie komplementu C5a predchádza syndrómu kapilárneho presakovania indukovaného interleukínom-2. J Immunother 19: 45-49, 1996 139 139. Bönig HB, Hannen M, Lex Ch, Wölfel S, Banning U, Nürnberger W, Körholz D, Göbel U: Aditívne účinky infekcie a neutropénie na indukciu granulocytopoetickej aktivity in vivo . Cancer 86: 340 - 348, 1999

Príloha 1: Bilaterálne tumory SIOP 2001/GPOH Strana iii/249 15.2.5 Schematický priebeh liečby bilaterálnych nefroblastómov Diagnostika bilaterálneho Wilmsovho tumoru zobrazením (Dopplerova sonografia a CT alebo MRT) VA V VA V Prvé hodnotenie v 5. týždni (sonografia) Pokles objemu nádoru VA V VA V Stabilné alebo progresívne ochorenie VA-DOX V VA-DOX V Druhé vyhodnotenie v 9. týždni (sonografia alebo CT/MRT) Pokles v stabilnej a na obličkách zachovanej operácii Stabilný a na obličkách konzervujúca operácia Objem nádoru nie je možný Chemoterapia Intenzifikácia chemoterapie Prevádzka ( Začnite s menej postihnutou obličkou a pokračujte s kontralaterálnou obličkou.) Tretie hodnotenie (CT/MRT) Chemoterapia Podľa najvyššieho štádia a pokiaľ je to možné a stabilný chirurgický zákrok chrániaci obličky: Operácia histológie Ak dôjde k ďalšiemu zníženiu objemu nádoru: chemoterapia Doxorubicín už nie Je stabilný a chrániaci obličky OP nie je možné: ako diskusia 300 mg/m² s riaditeľom štúdií

Príloha 1: Bilaterálne tumory SIOP 2001/GPOH Strana v/249 15.5 Bilaterálna nefrektómia a transplantácia obličiek Bilaterálna nefrektómia je indikovaná iba zriedka. Je obmedzený na pacientov, u ktorých zlyhali všetky konzervatívne opatrenia, alebo na Denys-Drashov syndróm, keď je kvôli bujónu alebo krvnému tlaku nevyhnutná bilaterálna nefrektómia. O transplantácii obličky možno uvažovať po 2 rokoch prežívania bez relapsu.

Príloha 2: Primárna operácia SIOP 2001/GPOH Strana vii/249 16.3 Pooperačná chemoterapia pre pacientov s nízkou a strednou malignitou a primárnou operáciou nádoru: 16.3.1 Pacienti so stupňom I, II, III Režim 1 (intenzívny VCR): štádium I, stredná malignita (Výnimka: fokálna anaplázia) Vinkristín 1,5 mg/m 2 (maximálna dávka 2 mg) týždenne počas 10 týždňov (spolu 10 dávok). Prvá dávka sa aplikuje ihneď po zavedení črevnej peristaltiky po operácii. Poznámka: Dojčatá a malé deti s telesnou hmotnosťou 500/µl klamú. ICE CCE CARBO 200 mg/m²/1 h Etopozid 100 mg/m²/1 h Ifosfamid 3 g/m²/3 h G-CSF 5 µg/m² s.c. Dni 1 2 3 4 5 6 15 21 Carbo 200 mg/m²/1 h Etopozid 100 mg/m²/1 h Cyklofos. 1 g/m²/3 h G-CSF 5 µg/m² s.c. Dni 1 2 3 4 5 6 15 21 To, či sa podáva CCE alebo ICE, závisí od toho, ktoré z dvoch liekov pacient dostal pri počiatočnej liečbe. Pacienti v štúdii SIOP 93-01/GPOH a ifosfamid dostávali cyklofosfamid, všetci ostatní pacienti dostávali ifosfamid. Počet pacientov je príliš malý na to, aby bolo možné túto otázku náhodne preskúmať. Podľa medzinárodných skúseností (SIOP,

Strana xx/249 SIOP 2001/GPOH Príloha 4: Relapsová terapia 18.5 Relapsová terapia u pacientov so štandardným rizikom Solitárne metastázy Viaceré metastázy Operabilné Neoperovateľná 6-týždňová predoperačná chemoterapia. Reakcia Neodpovedanie alebo Pokrok Prevádzka CR NON-CR Počiatočná fáza I Fáza II Predbežná úprava bez DOX s DOX Predbežná úprava bez DOX s DOX prim. OP AVD CCED CCEV CCED CCEV Vyhodnotenie po 8 týždňoch odozvy neodpovede alebo postupu ICE. CR non-CR CCED/CCEV ICE. zastavenie Žiadna rádioterapia ožarovaním na miestach recidívy 15 Gy +/- pooperačne zosilnite

Príloha 4: Relapsová terapia SIOP 93-01/GPOH Strana xxi/249 18.6 Randomizovaná relapsová terapia u vysokorizikových pacientov Stratifikácia Cyklofosfamid alebo Ifosfamid CCE x2 CCE x2 Vysokoriziková recidíva Wilmsovho nádoru, SD * Dodržujte kritériá zaradenia S 1. hodnotenie alebo 2. hodnotenie PR/CR PR ** alebo CR ICE x2 ICE x2 Randomizácia Akýkoľvek zmysluplný OP (lokálny alebo metastázový) Odber kmeňových buniek Vysoká dávka + ASCT G-CSF v ustálenom stave CEM CR alebo VG-PR R konvenčná chemoterapia CCE x 3 alebo ICE x 3 Akákoľvek ďalšia zmysluplná a možná resekcia nádoru a/alebo je indikovaná radiačná terapia * Progresívne ochorenie v 1. alebo 2. hodnotení alebo ** SD v 2. hodnotení musí byť zo štúdie odstránený # Je potom indikovaná fáza 2 alebo 1. Poznámka: Pre pacientov s relapsom je vypracovaný samostatný protokol. Táto príloha slúži len na informačné účely. V protokole o konečnom opakovaní môžu byť odchýlky od tohto súhrnu. V každom prípade je protokol o relapse smerodajný. Po dokončení bude zaslaný na požiadanie zúčastneným klinikám.

Strana xxiv/249 SIOP 2001/GPOH Príloha 6: Dokumentácia 20 DODATOK 6: PREHĽAD DOKUMENTÁCIE Registračné formuláre F1 F2 a, b F3 a, b F3 a_k F4 F5 F6 F7 Prvý prieskum Predoperačná chemoterapia a toxicita Chirurgické listy Operačné komplikácie Patologický list Randomizačný list Pooperačná rádioterapia Pooperačná chemoterapia a toxicita F7b F7c F7d F7c4 F7d4 F7e F7f F7g F7h Terapia AV-1 randomizovaní pacienti AVD a AV-2 VP16/CARBO/CYCLO/DOX AVD, štádium IV VP16/CARBO/CYCLO/DOX, št. IV režim 1, primárny chirurgický režim 2, primárny chirurgický režim 3, primárny chirurgický režim 4, primárny chirurgický zákrok F8 a, b F9 Kardiotoxicita, závažné nežiaduce udalosti Hodnotenie stavu (sledovanie)

F2a - 2/2 Závažná toxicita alebo vedľajšie účinky: Áno (vyplňte formulár F8b!) Okluzívna choroba pečeňových žíl (VOD): Áno (vyplňte formulár F8b!) Iba v prípade detekcie pľúcnych uzlín vo výpočtovej tomografii s normálnymi natívnymi RTG nálezmi na hrudníku: Zistenia Po 4 týždňoch predoperačnej chemoterapie: Pľúca (natívne röntgenové vyšetrenie) Pľúca (CT) Progres Nezmenené> 50% regresia Kompletná remisia (uveďte počet a umiestnenie) Pri diagnostike Po predoperačnej chemoterapii pravá ľavá obe strany pravá ľavá obe strany Počet: Počet: Prosím nakreslite metastázy RLRL Prosím metastázy Nakreslite stav po predoperačnej chemoterapii a chirurgickom zákroku: Zistenia, ktoré po chemoterapii už nie sú zistiteľné. Nálezy odstránené úplne chirurgicky (vyplňte formulár F3b). Nálezy odstránené chirurgicky úplne (vyplňte formulár F3b) alebo viacnásobne neoperovateľné metastázy. Infekčný He rd Scar Inak: Komentáre: Pečiatka: Dátum: Podpis: Verzia 1.0/december 2001

Biele a žlté stránky posielajte priamo vedeniu štúdie - zelené stránky pre dokumentáciu pacienta! F2b - 1/2 NEFROBLASTÓM - ŠTÚDIA OPTIMALIZÁCIE TERAPIE SIOP 2001/GPOH PREOPERATÍVNA CHEMOTERAPIA - FÁZA IV Vedúci štúdie: Prof. Dr. N. Graf, Univerzitná klinika pre detskú a dorastovú medicínu, 66421 Homburg/Saar Tel: 06841 16-28047, 28397, -28000 Fax: 06841 16-28302 E-mail: [email protected] v spolupráci s Nemeckým registrom pre rakovinu detstva am IMBEI, 55101 Mainz Tel .: 06131/17-3227 Fax: 06131/17-4462 Meno/registračné číslo Pat. Klinické identifikačné číslo na IMBEI I číslo v štúdii PID dátum narodenia ACT 45 µg/kg VCR 1,5 mg/m 2 DOX 50 mg/m 2 týždne 1 2 3 4 5 6 PREVÁDZKA Hmotnosť:, kg Výška: cm povrch tela:, m² Týždeň 2 Týždeň 2 Týždeň 4 Týždeň 5 Týždeň 6 Dátum Hmotnosť [kg] ACT [µg] Podaná dávka VCR [mg] DOX [mg] Zníženie dávky Áno: Áno: Áno: Áno: Áno: Áno: Dôvod? Toxicita inak toxicita inak toxicita inak toxicita inak toxicita inak toxicita inak prudká toxicita alebo vedľajšie účinky: áno (vyplňte formulár F8b!) Ochorenie pečene (VOD): áno (vyplňte formulár F8b!) Pre dokumentáciu kardiotoxicity vždy používajte list F8a verzia 1.0/Decembra 2001

F3a - 2/4 Prevádzkové nálezy Peritoneum Vzhľad: normálne viditeľné adhézie. Adhézie nádorov. Implantáty. Vzorka tkaniva bola odstránená: Dôvod: Odstránenie podozrivých oblastí: úplne neúplné, iba biopsia obličkovej žily. Vzhľad: Normálne viditeľná infiltrácia steny. Trombóza. neúplný nie Vzhľad dutej žily: normálne nápadná infiltrácia steny trombóza odobratá vzorka tkaniva: Dôvod: odstránenie podozrivých oblastí: úplne neúplné iba odstránenie biopsie trombov: úplne neúplné žiadny kardiopulmonálny bypass: áno protéza vena cava: áno vzhľad kapsuly nádoru: normálne nápadné jednoznačne infiltrované pretrhnutie: áno intraoperačný typ: masívna trhlina pochybná chirurgická biopsia lymfatické uzliny vzhľad: normálny nápadný zreteľne infiltrovaný regionálny extraregionálny odstránenie lymfatických uzlín: úplne neúplná biopsia regionálny extraregionálny Ak, dôvod: prasknutie: áno Verzia 1.0/december 2001

F3a - 4/4 Priebeh chirurgických komplikácií Smrť: Áno neznáme Ak áno, presná príčina: Dlhodobé účinky: Áno neznáme Ak áno, ktoré: Oneskorenie chemoterapie/ožarovania: Áno neznáme Ak áno, počet dní: Prosím, vtiahnite rozšírenie nádoru a umiestnenie lymfatických uzlín. ! Zašlite kópiu správy o operácii s chirurgickou vzorkou miestnemu patológovi. Vzorku nádoru je možné otvoriť až po určení štádia miestnym patológom. Spolu s miestnym patológom musí byť materiál tumoru odobratý na molekulárne genetické testovanie a zaslaný do Wilmstumorbank v súlade s predpismi. Komentáre: Pečiatka: Dátum: Podpis chirurga: Pozor! Tento dokumentačný list musí byť chirurgom vyplnený ihneď po operácii. Kópia správy o operácii sa musí zaslať vedúcemu štúdie. V prípade bilaterálnych nádorov musí byť pre každú stranu vyplnený formulár. Pre každú operáciu nádoru a metastáz (F3b) musí byť vyplnený samostatný formulár. Chirurgické komplikácie, ktoré sa vyskytnú do jedného roka po operácii nádoru, musí potom detský onkológ zdokumentovať na samostatnom liste. Verzia 1.0/december 2001

F4-2/​​4 Percento nekrózy a regresných zmien (makroskopické vyšetrenie):