Štyria nováčikovia v decembri 2012 PZ - Pharmazeutische Zeitung
Autori: Brigitte M. Gensthaler, Kerstin A. Gräfe a Sven Siebenand/Záver záverečnej verzie: V decembri prišli na nemecký trh štyri nové látky. Patria sem antidiabetické lieky dapagliflozín, AMD lieky aflibercept, ako aj brentuximab vedotin a pixantron, dva lieky pre pacientov s recidivujúcim lymfómom. V roku 2012 bolo v Nemecku predstavených iba 19 nových účinných látok.
Vekom podmienená makulárna degenerácia (AMD) postihuje hlavne starších ľudí, okolo každého druhého človeka od 80 rokov. Rozlišuje sa medzi suchou (neexsudatívnou) a mokrou (exsudatívnou) formou. Suchá forma nie je v súčasnosti liečiteľná, ale zvyčajne postupuje len pomaly.
"width =" 250 "height =" 208 "/>
Štyri víťazstvá: Všetky štyri nové účinné látky, ktoré prišli na trh v decembri, predstavujú svojim spôsobom terapeutický pokrok - niektoré viac, iné menej.
Foto: Fotolia/Leonardo Franko
Hlavným problémom je spontánna zmena agresívnejšej, vlhkejšej formy ochorenia, ktorá, ak sa nelieči, môže rýchlo viesť k strate zraku. Z choroidu (choroidu) v oblasti makuly patologicky zmenené nové krvné cievy prerastajú do sietnice. Z týchto abnormálnych ciev uniká krv a tekutina, ktoré prenikajú do okolitého sietnicového tkaniva a spôsobujú obrovské poškodenie tamojších zrakových buniek. Nekontrolovaný rast patologicky zmenených krvných ciev je podporovaný vaskulárnym endotelovým rastovým faktorom VEGF. Stále nie je jasné, prečo sa to náhle zvýši. Typickými príznakmi ochorenia sú rozmazané videnie, znížené videnie, skreslenie predmetov a línií a mŕtvy uhol v strede zorného poľa.
Aflibercept
Jeden rok po schválení USA bol v polovici decembra v Európe predstavený aj fúzny proteín aflibercept (injekčný roztok Eylea® 40 mg/ml v injekčnej liekovke, Bayer) na liečbu neovaskulárnej (vlhkej) AMD. Predchádzajúci štandard liečby - lieky ranibizumab (Lucentis®) a pegaptanib (Macugen®), ako aj off-label bevacizumab (Avastin®), ktoré sú tiež schválené pre túto indikáciu - preto budú mať konkurenciu.
"width =" 220 "height =" 248 "/>
VEGF receptory: U vlhkej AMD je nekontrolovaný rast patologicky zmenených krvných ciev podporovaný vaskulárnym endotelovým rastovým faktorom VEGF.
Aflibercept je fúzny proteín vyrobený z fragmentov extracelulárnych domén humánnych VEGF receptorov 1 a 2 a Fc časti humánneho IgG1. Protilátka je špeciálne pripravená na injekciu do očnej skloviny (intravitreálna injekcia) ako izoosmotický roztok. Aflibercept sa viaže na VEGF-A a placentárny rastový faktor PlGF s vyššou afinitou ako ich prirodzené receptory. To inhibuje väzbu a aktiváciu príbuzných receptorov.
Liečba sa začína tromi injekciami každý mesiac, po ktorých nasleduje jedna injekcia každé dva mesiace. V závislosti od odpovede na liečbu sa injekcie môžu podávať menej často po jednom roku.
Schválenie je založené na pozitívnych výsledkoch dvoch klinických štúdií fázy III (VIEW 1 a VIEW 2) s 2 412 pacientmi. Obidve štúdie sa zaoberali účinkom intravitreálnej injekcie na udržanie a zlepšenie videnia. Aflibercept sa skúmal v dávkach 0,5 mg alebo 2,0 mg mesačne a 2,0 mg každé dva mesiace (po úvodnej fáze troch injekcií v mesačných intervaloch). Pre porovnanie bola skúmaná intravitreálna liečba ranibizumabom v mesačnej dávke 0,5 mg. Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí si udržali alebo zlepšili videnie po 52 týždňoch liečby (menej ako 15 písmen stratených v štandardnej testovacej schéme). Štatisticky sa testovalo na neporovnateľnosť. Štúdie preukázali, že aflibercept, keď sa používa každé dva mesiace (po troch mesačných úvodných kúrach), je rovnako účinný ako ranibizumab na injekcie, keď sa používa mesačne (95,1 percenta pre 2 mg afliberceptu každé dva mesiace; 94,4 percenta pre 0,5 mg Ranibizumab mesačne).
Bezpečnostný profil bol tiež porovnateľný. Najbežnejšími vedľajšími účinkami (> 5,0%) u pacientov s afliberceptom boli krvácanie do spojovky, katarakta, bolesť oka, odlúčenie sklovca, zákaly sklovca a zvýšený vnútroočný tlak. Medzi závažné vedľajšie účinky patrí endoftalmitída (infekcia oka), traumatická katarakta (zakalenie šošovky v dôsledku poranenia) a dočasné zvýšenie vnútroočného tlaku. Opatrnosť sa preto odporúča u pacientov so slabo kontrolovaným glaukómom. Aflibercept sa nemá podávať injekčne, ak je vnútroočný tlak 30 mmHg alebo vyšší. V zásade sa musí monitorovať vnútroočný tlak aj perfúzia hlavy optického nervu. Tak ako pri iných intravitreálnych liekoch proti VEGF, použitie afliberceptu v obidvoch očiach sa neskúmalo. Inak platia aj obmedzenia, ktoré platia pre porovnateľné liečby AMD, napríklad prerušenie liečby, ak je sietnica roztrhnutá, alebo jej včasné zastavenie pred plánovaným vnútroočným zákrokom.
Užívanie počas tehotenstva a dojčenia sa neodporúča. Aflibercept je kontraindikovaný u pacientov alergických na liečivo alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek. Okrem toho sa liek nesmie používať u pacientov, ktorí majú alebo sú podozriví z očných alebo periokulárnych infekcií, alebo u pacientov, ktorí majú závažný zápal oka.
Okrem indikácie vlhkej AMD v súčasnosti prebiehajú štúdie fázy III s afliberceptom (VEGF Trap-Eye) na liečbu diabetického makulárneho edému (DME) a choroidálnej neovaskularizácie (mCNV) spôsobenej ťažkou krátkozrakosťou (myopiou). O žiadosť o schválenie indikácie »oklúzia centrálnej žily sietnice« (ZVV) sa už v Európe žiada.
Predbežné hodnotenie: postupná inovácia
Brentuximab vedotin
V decembri 2012 prišli na trh dva nové lieky pre pacientov s recidivujúcim lymfómom: brentuximab vedotin a pixantron dimaleát.
Brentuximabvedotín (Adcetris® 50 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok, Takeda Pharma) je konjugát protilátka-liek, ktorý bol v januári 2009 klasifikovaný ako liek na ojedinelé ochorenia. Konjugát pozostáva z monoklonálnej protilátky, presnejšie z chimérického imunoglobulínu G1, ktorý je namierený proti povrchovým molekulám CD30, a cytostatického monometyl auristatínu E (MMAE), ktorý zasahuje do mikrotubulárneho aparátu bunky. MMAE je kovalentne naviazaný na protilátku prostredníctvom linkera.
Liek na rakovinu je schválený pre dospelých s relabujúcim alebo refraktérnym CD30-pozitívnym Hodgkinovým lymfómom, ktorí už podstúpili autológny kmeňový bunkový transplantát (ASCT) alebo najmenej dve ďalšie terapie. Používa sa tiež u dospelých s relabujúcim alebo refraktérnym systémovým anaplastickým veľkobunkovým lymfómom (sALCL). V obidvoch prípadoch je odporúčaná dávka 1,8 mg/kg telesnej hmotnosti každé tri týždne. Liek sa podáva intravenóznou infúziou trvajúcou 30 minút, nikdy nie ako bolus.
In vivo protilátka pôsobí ako špecifické vehikulum: prináša cytostatický liek presne k svojmu cieľu. Je to možné, pretože bunky oboch typov lymfómov exprimujú na svojom povrchu molekuly CD30 bez ohľadu na štádium ochorenia alebo stav transplantácie. Konjugát protilátky sa viaže presne na CD30 a celý komplex sa absorbuje do bunky. Tam sa cytostatikum odštiepi a môže sa viazať na tubulín. Porušenie mikrotubulárneho aparátu prerušuje bunkový cyklus a vedie tak k bunkovej smrti (apoptóze) CD30-pozitívnej lymfómovej bunky.
Rôzne štúdie preukázali, že mechanizmus účinku funguje in vivo. V štúdii fázy II bol brentuximab vedotín testovaný na 102 pacientoch s relabujúcim alebo refraktérnym Hodgkinovým lymfómom. Všetci predtým mali ASCT a všetci mali nádor exprimujúci antigén CD30. Tri štvrtiny pacientov reagovali úplne alebo čiastočne (takzvaná miera objektívnej odpovede) a nádorová záťaž sa znížila o 94 percent. Jedna tretina pacientov dosiahla úplnú remisiu. Medián celkového prežitia bol 27 mesiacov.
Podľa štúdie fázy I a ďalších pozorovaní dosiahlo objektívnu odpoveď 54 percent pacientov s Hodgkinom, ktorí nemali ASCT. Každý piaty reagoval úplne.
Výsledky otvorenej štúdie fázy II s jedným ramenom s 58 pacientmi s lymfómom typu ALCL sú podobne dobré. Miera objektívnej odpovede bola 86 percent a trvala medián 13 mesiacov. 59 percent malo dokonca úplnú remisiu. Nádorová záťaž sa znížila takmer u všetkých.
Nevýhoda: takmer u každého piateho pacienta viedli vedľajšie účinky k prerušeniu liečby brentuximab vedotinom. Najbežnejšími vedľajšími účinkami boli periférna neuropatia, únava, nevoľnosť, vracanie a hnačky, neutropénia, horúčka a infekcie horných dýchacích ciest. V prípade závažných vedľajších účinkov sa pozorovali tiež: trombocytopénia, zápcha, hyperglykémia, demyelinizačná polyneuropatia, syndróm rozpadu nádoru (v dôsledku masívneho rozpadu buniek v rýchlo sa množiacich nádoroch alebo vysokého množstva nádoru) a Stevensov-Johnsonov syndróm, život ohrozujúca alergická reakcia na koži a slizniciach.
Informácie o produkte tiež varujú pred progresívnou multifokálnou leukoencefalopatiou (PML). Toto zriedkavé demyelinizačné ochorenie centrálneho nervového systému môže viesť k smrti. Kognitívne, neurologické alebo psychiatrické zmeny môžu naznačovať PML.
Európska agentúra pre lieky EMA schválila brentuximabvedotín za určitých podmienok. Očakáva nové dôkazy o výhodách liečby a bude minimálne raz ročne vyhodnocovať všetky informácie.
Predbežné hodnotenie: skoková inovácia
S dimantátom Pixantrónu (Pixuvri® 29 mg, prášok na koncentrát na prípravu infúzneho roztoku, CTI Life Sciences), bolo v decembri uvedené na trh ďalšie cytostatikum na intravenózne podanie. Je schválený na monoterapiu u dospelých s viacnásobnými relapsmi alebo refraktérnymi agresívnymi nehodgkinskými B-bunkovými lymfómami (NHL). NHL je rakovina lymfatického tkaniva, ktorá špecificky ovplyvňuje B lymfocyty (B bunky).