Terapia bolesťou z kanabisu bez rizika závislosti

Používame cookies, aby sme neustále rozvíjali DAZ.online a prispôsobovali sme ho stále lepšie vašim potrebám. DAZ.online je financovaný z reklamy a na to sú nastavené aj cookies. Preto je použitie stránky možné iba so súhlasom s použitím cookies. Podrobnosti o používaní súborov cookie nájdete v našich zásadách ochrany osobných údajov.

Súbory cookie používame na zlepšenie vášho zážitku a doručenie personalizovaného obsahu. Financuje nás reklama, ktorá tiež potrebuje súbory cookie. Preto pre používanie DAZ.online musíte súhlasiť s používaním cookies.

„Škoda! Ale DAZ.online sa bez cookies úplne nezaobíde, okrem iného aj preto, že sa financujeme z výnosov z reklamy. Preto bez tohto súhlasu momentálne nemôžete používať DAZ.online.

Je nám ľúto, ale bez súhlasu s použitím súborov cookie nemáte prístup k stránke DAZ.online.

DAZ.online
DAZ/AZ
DAZ 30/2007
Konope: liečba bolesti.

Endokanabinoidný systém

Annette Hille-Rehfeld

Kontroverzná droga pôsobiaca ako konope účinkuje ako agonista endokanabinoidného systému, čo je endogénny regulačný mechanizmus, ktorý primárne riadi neurofyziologické funkcie, ale tiež zasahuje do imunitného systému a energetického metabolizmu. Analgetický účinok kanabinoidov je sprostredkovaný periférnymi nociceptormi, zatiaľ čo ich psychotropný účinok je riadený centrálnym nervovým systémom. Podľa toho by na mieru šité agonisty kanabinoidov, ktoré nemôžu prekonať hematoencefalickú bariéru, mohli slúžiť ako lieky proti bolesti bez potenciálu závislosti.

Endogénny kanabinoidný systém. Endogénne kanabinoidy anandamid a 2-arachidonoylglycerol sa viažu na kanabinoidné receptory CB1 a CB2 spojené s G-proteínom. V dôsledku tejto interakcie je inhibovaná adenylátcykláza (AC) a hladina cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP) klesá. V závislosti od umiestnenia CB receptorov sa vyvolávajú rôzne účinky. Aktivácia receptorov CB1 v nociceptoroch na periférii vedie k zníženému vnímaniu bolesti.

Okrem intoxikačného účinku majú kanabinoidy z konope aj farmakologicky zaujímavé účinky: prírodné konopné prípravky aj syntetické agonisty zmierňujú bolesť a nevoľnosť, stimulujú chuť do jedla a ovplyvňujú imunitnú odpoveď. Možné aplikácie sú zodpovedajúcim spôsobom rozmanité. Môžu byť použité ako analgetiká, na liečbu nevoľnosti počas chemoterapie, na chudnutie u pacientov s nádorom alebo AIDS, ako antikonvulzíva na roztrúsenú sklerózu a na liečbu glaukómu.

Prelomový výskum

Vývoj terapeuticky použiteľných derivátov kanabinoidov bez psychotropných vedľajších účinkov sa teraz zdá byť hmatateľný na pozadí prelomových výsledkov výskumu z posledných dvadsiatich rokov: Znalosti o kanabinoidných receptoroch umožňujú charakterizovať miesta pôsobenia kanabinoidov a procesy prenosu signálu nimi vyvolané. S prvým endogénnym ligandom kanabinoidných receptorov bol v roku 1992 objavený dôležitý fyziologický kontrolný mechanizmus, ktorý nielen reguluje bolesť a náladu, ale tiež zasahuje do regulácie energetického metabolizmu a imunitného systému. Kanabinoidné receptory a ich endogénne ligandy sú známe ako endokanabinoidný systém.

Fyziologické funkcie pripisované endokanabinoidnému systému sú rôzne. V CNS ovplyvňujú endokanabinoidy synaptickú plasticitu, a preto môžu riadiť kognitívne funkcie a emócie. Ovplyvňujú pohybovú koordináciu a držanie tela, vnímanie bolesti, kardiovaskulárne, gastrointestinálne a zápalové procesy, ako aj príjem potravy a energetický metabolizmus.

Vypnite gény špecifickým spôsobom pre dané tkanivo

Na selektívne vypnutie génu iba v určitých tkanivách alebo bunkových typoch sa používa vírusový enzým, rekombináza Cre, ktorý dokáže štiepiť reťazce DNA na špeciálne rozpoznávacie prvky (prvky loxP) a opätovne ich spájať v pároch. Ak je gén alebo exón v géne ohraničený dvoma loxP prvkami, rekombináza sa môže rozrezať na dva loxP prvky a spojením dvoch vonkajších koncov DNA môže spôsobiť deléciu ohraničeného kúska alebo génu DNA:

V praxi sa najskôr vytvárajú dva transgénne myšie kmene. V jednom je gén, ktorý sa má vypnúť, ohraničený prvkami loxP, ale stále plne funkčný, druhý kmeň obsahuje gén pre rekombinázu pod tkanivovo špecifickým indukovateľným promótorom. Po krížení dvoch kmeňov myší zdedilo 25% potomkov obidve genetické modifikácie. U týchto sa gén lemovaný loxP vypne iba v tých bunkách, v ktorých je rekombináza aktívna pod tkanivovo špecifickým indukovateľným promótorom. V ostatných tkanivách však expresia tohto génu zostáva nedotknutá.

Retrográdni poslovia

Týmto retrográdnym signálom sa pripisuje dôležitá úloha synaptickej plasticity, pretože endokanabinoidy môžu oslabiť inhibičný účinok GABAergických synapsií (= potlačenie inhibície závislé od depolarizácie, DSI), ako aj excitačný účinok ďalších synapsií (= potlačenie excitácie závislé od depolarizácie, DSE). V závislosti na fyziologickom kontexte môžu endokanabinoidy buď posilniť alebo zoslabiť silu synaptického prenosu v rôznych oblastiach mozgu - v dôsledku celých excitačných a inhibičných impulzov - a tým v konečnom dôsledku riadiť procesy krátkodobej a dlhodobej synaptickej plasticity.

Na deaktiváciu sú endokanabinoidy absorbované nervovými zakončeniami a hydrolyticky sa odbúravajú. Farmakologické štúdie ukazujú, že endokanabinoidný systém je tonicky aktívny. Napríklad inverzní agonisti môžu zvýšiť citlivosť na bolesť.

Kachexia a obezita

Znalosti o mechanizmoch, pomocou ktorých je príjem potravy riadený endokanabinoidným systémom, umožnili skok od liečby kachexie s kanabinoidnými agonistami k použitiu selektívneho antagonistu CB1 rimonabantu v závažných prípadoch obezity - lieku, ktorý podporuje stravovacie a pohybové programy.

Rimonabant

Schválené v Európe, nie v USA

Selektívny antagonista CB1 rimonabant je v EÚ schválený od roku 2006 na liečbu pacientov s výraznou nadváhou alebo pacientov s nadváhou v súvislosti s ďalšími rizikovými faktormi, ako je cukrovka 2. typu, ale nie na odvykanie od fajčenia. V USA nebude rimonabant pravdepodobne po negatívnom stanovisku schválený FDA. Pozadím sú neurologické a psychiatrické vedľajšie účinky antagonistu kanabinoidov a s tým spojené zvýšené riziko samovraždy.

Európsky schvaľovací orgán EMEA práve prišiel k inému hodnoteniu. Stále vidí viac výhod ako rizík pre pacientov, ktorí nemajú depresiu. Preto rozhodol, že pacienti s ťažkou depresiou a pacienti užívajúci antidepresíva už nemajú byť liečení rimonabantom.

Základom pre vývoj lieku Rimonabant bolo pozorovanie, že endokanabinoidy majú na jednej strane stimulačný účinok na chuť k jedlu v hypotalame a na druhej strane ovplyvňujú mechanizmy odmeňovania spojené s príjmom potravy takým spôsobom, že sa uprednostňuje jedlo bohaté na energiu a tuk. Pri obezite bola pozorovaná nadmerná aktivácia endokanabinoidného systému, ktorý podporuje nadmerný príjem potravy, ktorý prekračuje energetické potreby tela.

Nadmerná aktivácia endokanabinoidného systému sa pozorovala aj pri zneužívaní nikotínu. Rimonabant podporuje odvykanie od fajčenia zjavnou podporou mechanizmov odmeňovania a vyhýbaním sa často sťažovaným prírastkom hmotnosti.

Modulácia imunitného systému

Kanabinoidy ovplyvňujú množstvo funkcií imunitného systému, ako je sekrécia cytokínov a migrácia leukocytov. Bunky imunitného systému nesú hlavne receptor CB2, ale farmakologické a molekulárno-genetické štúdie naznačujú, že napríklad CB1 receptor keratinocytov sa tiež významne podieľa na vzniku kontaktných alergií. Alergické kožné reakcie možno zmierniť lokálnou aplikáciou kanabinoidných agonistov alebo inhibítormi amidhydrolázy mastných kyselín (FAAH), ktorá sa podieľa na špecifickom odbúravaní anandamidu.

Cielená analgézia?

Tieto objavy otvárajú zaujímavé terapeutické možnosti: Doteraz nemožno periférne sprostredkovaný analgetický účinok oddeliť od psychotropných vedľajších účinkov riadených centrálnym nervovým systémom, pretože známe efektory CB1 sú lipofilné a nerušene prechádzajú hematoencefalickou bariérou. Východiskom sú nové alebo upravené efektory CB1, ktoré nemôžu prekonať hematoencefalickú bariéru.

Agarwal, N, Pacher P, Tegeder I a kol.: Kanabinoidy sprostredkovávajú analgéziu prevažne prostredníctvom periférnych kanabinoidných receptorov typu 1 v nociceptoroch. Nature Neuroscience 2007; 10: 870-879.

Karsak M, Gaffal E, Date, R a kol.: Útlm alergickej kontaktnej dermatitídy prostredníctvom endokanabinoidného systému. Science 316: 1494-1497 (2007).

Kreutz S, Korf HW, Schubert-Zsilavecz M: Selektívni agonisti kanabinoidných receptorov. Pharm Our Time 2006; 35: 512-520.

Ullrich O, Merker K, Timm J, Tauber S: Imunitná kontrola endokanabinoidmi - nové mechanizmy neuroprotekcie? J Neuroimmunol 2007; 184: 127-135.

Wilson RI, Nicoll RA: Endokanabinoidná signalizácia v mozgu. Science 2002; 296: 678-682.

Adresa autora:

DR. rer. nat. Annette Hille-Rehfeld, Darmstädter Str. 70, 70376 Stuttgart