Terapia pankreatickými enzýmami
Liečba pankreatickými enzýmami
Mössner, Joachim; Germ, Volker
Pozadie: Terapia pankreatickými enzýmami si vyžaduje znalosť fyziológie a patofyziológie exokrinnej sekrécie pankreasu. Ďalej si vyžaduje vedomosti o chorobách, ktoré vedú k morfologicky vysvetliteľnej alebo funkčnej exokrinnej nedostatočnosti pankreasu, ako je chronická pankreatitída, karcinóm pankreasu, cystická fibróza, pankreatikociálna dyssynchrónia po operáciách žalúdka a pankreasu alebo enteropatia citlivá na glutén.
Metóda: Selektívny výskum literatúry
Výsledky: Exokrinná nedostatočnosť pankreasu vedie k meteorizmu, hnačkám, steatorea a chudnutiu. Okrem steatorea sú ďalšie príznaky pomerne nešpecifické. Aby bola indikácia substitúcie enzýmov splnená, musí sa preukázať dysfunkcia pankreasu. Bohužiaľ nie sú k dispozícii žiadne citlivé a konkrétne testovacie postupy. Indikácia sa preto zakladá viac na pragmatických aspektoch, napríklad na tom, či existuje hnačka a úbytok hmotnosti a či existuje dôkaz o chorobe vedúcej k exokrinnej nedostatočnosti pankreasu. Na pankreatínový prípravok sú kladené nasledujúce požiadavky: ochrana pred kyselinami, dobré miešanie s chymom v žalúdku, súčasné vyprázdňovanie s chymom zo žalúdka, rýchle uvoľňovanie enzýmov v dvanástniku. Aj keď neexistujú randomizované porovnávacie štúdie na väčších kolektívoch pacientov, uprednostňujú sa pankreatínové prípravky s ochranou proti kyselinám okolo mikropeliet alebo minitabliet s priemerom 2 mm alebo ešte menším. Dávkovanie enzýmov sa uskutočňuje podľa potreby, počnúc 1–2 20 000–40 000 lipázovými jednotkami na jedlo. Možné je zvýšenie dávky, prípadne kombinácia s blokátorom protónovej pumpy.
Záver: Problémom zostáva diagnóza exokrinnej nedostatočnosti. Terapia je symptomatická a mala by byť založená na eliminácii steatorea a prírastku hmotnosti.
Fyziologické procesy spojené s trávením potravy sú zložité. Týka sa to najmä regulácie sekrécie a aktivácie pankreatických enzýmov. Kauzálny reťazec začína kyselinou, ktorá vychádza zo žalúdka do dvanástnika. Uvoľňuje sa tým sekretín, ktorý stimuluje objem a sekréciu bikarbonátov pankreasu. Vďaka tomu dôjde k alkalizácii dvanástnika a tým sa dosiahne optimálne pH prostredie pre pankreatické enzýmy (grafický gif ppt). Stimulanty sekrécie enzýmov sú predurčené zložky potravy, ako sú peptóny, ako aj aminokyseliny a mastné kyseliny, ktoré vedú k duodenálnemu uvoľňovaniu cholecystokinínu (CCK). To vyvoláva kontrakciu žlčníka a uvoľňuje acetylcholín z intrapankreatických nervových vlákien, ktoré následne stimulujú sekréciu enzýmov pankreasu (graficky). Zdá sa, že samotný CCK nemá žiadny priamy vplyv na ľudský pankreas.
Väčšina pankreatických enzýmov sa syntetizuje ako neaktívne prekurzory, takzvané zymogény (trypsinogén, chymotrypsinogén, proelastáza atď.), A tiež sa balia do organel (granule zymogénu), aby sa zabránilo samému tráveniu orgánu. Amyláza je spontánne aktívna. Lipáza zaujíma medzipolohu, ktorá sa vylučuje ako aktívny enzým, ale jej lipolytická aktivita je spojená s aktiváciou kofaktora (kolipázy). Exokrinné enzýmy sa uvoľňujú z acinárnych buniek pankreasu zložitým mechanizmom (fúzia membrány granúl zymogénu s apikálnou membránou acinárnych buniek). Aktivačný proces proenzýmov začína v dvanástniku vylučovaním enterokinázy zo sliznice horného tenkého čreva do črevného lúmenu. Výsledkom je, že peptid (peptid aktivujúci trypsinogén, [TAP]) sa odštiepi od trypsinogénu, čo znamená, že aktívny trypsín sa môže vytvárať komplexným procesom skladania. Trypsín je teraz schopný previesť zostávajúce proenzýmy do aktívnej formy (grafické) .
Mechanizmy vypínania exokrinnej sekrécie pankreasu sú pochopené iba čiastočne. Pri kontakte chymu s ileom sa údajne uvoľňujú hormóny (napríklad PYY [peptidový tyrozín tyrozín]), ktoré vedú k inhibícii sekrécie pankreasu a súčasne k potlačeniu chuti do jedla (1).
Tieto veľmi zložité procesy môžu byť narušené pri rôznych ochoreniach pankreasu. Tu sa bude diskutovať o patofyziológii nedostatočnosti pankreasu, ako aj o diagnostike a terapii tohto komplexu chorôb. V „medline“ sa uskutočnilo selektívne vyhľadávanie literatúry pomocou výrazov „pankreas“, „sekrécia“, „chronická pankreatitída“ a „exokrinná nedostatočnosť“.
Etiológia exokrinnej insuficiencie pankreasu
Najčastejšou príčinou exokrinnej insuficiencie pankreasu u dospelých je chronická pankreatitída, po ktorej nasleduje karcinóm pankreasu, resekcie pankreasu a hojenie defektov po akútnej pankreatitíde. U detí je na prvom mieste cystická fibróza. Vďaka úspešnej pneumologickej liečbe veľa ľudí s cystickou fibrózou dospieva do dospelosti s pankreatickou nedostatočnosťou, ktorá si stále vyžaduje liečbu. Pri diabete mellitus sa hovorí, že exokrinná nedostatočnosť je veľmi častá. Je to však kontroverzné, najmä preto, že je ťažké pochopiť, ako sa predpokladá, že existuje funkčne relevantná exokrinná nedostatočnosť u diabetikov typu II s väčšinou nadváhy.
Okrem organických príčin exokrinnej nedostatočnosti pankreasu je potrebné rozlišovať aj funkčné. Patria sem enteropatia citlivá na glutén, Crohnova choroba s výrazným postihnutím tenkého čreva alebo pankreatikocibálna asynchrónia. Po resekcii pankreasu má pacient funkčné (to znamená pooperačné) aj organické dôvody (napríklad malý, chronicky zmenený reziduálny pankreas) pre nedostatočnosť. Gastrektómia vrátane čiastočných resekcií žalúdka, gastroenterostómia (operácia v prípade morbídnej obezity alebo stenózy dvanástnika súvisiacej s nádorom) vedie buď k rýchlemu prechodu chymy do dvanástnika, alebo k nedostatočnému prechodu chymu do dvanástnika k nižšiemu uvoľňovaniu CCK a sekretínu. Táto pankreatikocibálna dyssynchrónia vysvetľuje funkčnú zažívaciu nedostatočnosť. Pretože problémy spojené s operáciou pankreasu boli opísané v nedávno zverejnenom prehľade, nebudeme ich tu rozoberať (2).
V industrializovaných krajinách sa 70–80% chronickej pankreatitídy považuje za vyvolanú alkoholom. V 20 až 30% prípadov nie je možné určiť spúšťaciu príčinu. Menej častými príčinami sú pankreas divisum, hyperparatyreóza a výrazná hypertriglyceridémia. Genetické zmeny možno zistiť asi u 30–35% pacientov (napríklad mutácie CFTR (regulátor transmembránovej vodivosti cystickej fibrózy), SPINK (inhibítor serínovej proteázy typu Kasal) alebo chymotrypsínu C (3), čo je menej ako 1% prípadov. Dedičná pankreatitída, ochorenie s autozomálne dominantným vzorom dedičnosti, s mutáciami katiónového trypsinogénu v 70–80% prípadov (4).
U veľmi mnohých pacientov však existuje viac ako jeden rizikový faktor, napríklad okrem genetického rizikového faktora alebo zneužívania nikotínu aj nízka konzumácia alkoholu. Z tohto hľadiska nemá zmysel zaradenie iba do jednej kategórie, napríklad „chronická alkoholická pankreatitída“. Tu by bolo vhodnejšie hovoriť o chronickej pankreatitíde a pomenovať existujúce rizikové faktory.
Pri chronickej pankreatitíde nie je možné predvídať čas, kedy dôjde k poruchám trávenia. S progresiou ochorenia sa zvyšuje pravdepodobnosť exokrinnej nedostatočnosti. Napríklad po 10 rokoch má viac ako polovica pacientov s chronickou pankreatitídou spojenou s alkoholom a po 20 rokoch takmer všetci pacienti exokrinnú nedostatočnosť (5). Ak genéza nie je alkoholová, je progresia exokrinnej nedostatočnosti pomalšia (6).
Pankreas má veľkú rezervnú kapacitu. Podľa DiMagno a kol. pred výskytom steatorey musí byť zničených viac ako 90 percent orgánu. Charakterizujú ju objemné, žltkasté, páchnuce stolice s celkovou dennou hmotnosťou stolice vyššou ako 200 g a vylučovaním tuku zo stolice viac ako 7 g/deň (7). Trávenie uhľohydrátov a bielkovín sa čiastočne deje pomocou enzýmov sliny (amyláza), žalúdka (pepsín) a sliznice tenkého čreva (peptidázy, sacharidázy). Trávenie tukov však vo veľkej miere závisí od pankreatickej lipázy.
Nedostatok pankreasu po ťažkej akútnej pankreatitíde a pri karcinóme pankreasu
Exokrinná nedostatočnosť sa môže vyskytnúť po závažnej akútnej pankreatitíde alebo po operácii pankreasu. Príčinou je nedostatok exokrinného tkaniva. Doteraz nebola preukázaná hypertrofia reziduálneho orgánu po resekcii pankreasu. U pacientov so singulárnou biliárnou pankreatitídou je však možné zlepšenie funkcie pankreasu 12 až 24 mesiacov po udalosti. To je na rozdiel od pacientov s chronickou pankreatitídou, u ktorých sa progresívne zhoršuje funkcia pankreasu (5).
Pankreatická nedostatočnosť je známa aj u pacientov s rakovinou pankreasu. Je to spôsobené obštrukciou pankreatického vývodu nádorom a je zodpovedné za to, že títo pacienti výrazne chudnú.
Diagnóza nedostatočnosti pankreasu
Na detekciu pankreatickej nedostatočnosti existuje veľa detekčných metód založených na rôznych testovacích princípoch (box gifgif pptppt). Skutočnosť, že existuje toľko testovacích techník, ukazuje, že žiadna z testovacích metód nedokáže chorobu spoľahlivo zistiť.
Chronická pankreatitída sa dá zistiť pomocou zobrazovacích metód, ako je sonografia, endosonografia, CT alebo MRI. Pretože však neexistuje striktná korelácia medzi štruktúrou a reziduálnou funkciou orgánu (14), môže stále existovať dostatočná sekrécia napriek prítomnosti (morfologicky) výraznej chronickej pankreatitídy s rozšírením potrubia a kalcifikáciami. U takmer všetkých pacientov s morfologicky závažnou deštrukciou orgánu však možno predpokladať exokrinnú stratu funkcie. Naopak, v prípade diskrétnych morfologických zmien sa neočakáva žiadna alebo nanajvýš iba okrajová exokrinná nedostatočnosť. Dodatočná prítomnosť bakteriálneho premnoženia čreva je v literatúre kontroverzná (15).
Liečba exokrinnej nedostatočnosti pankreasu
V štúdii, ktorá dokázala skontrolovať ekvivalenciu iba na základe počtu prípadov, sme dokázali, že mini-mikropelety chránené proti kyselinám (priemer 90% 70%> 1,25 mm až 2,0 mm) sú z hľadiska zlepšenia trávenia tukov ekvivalentné (19). Perorálne aplikované pankreatínové prípravky sa štiepia nielen kyselinou a pepsínom pri absencii ochrany pred kyselinou, ale aj samotnými enzýmami po ich uvoľnení v dvanástniku, najmä veľmi dôležitou lipázou (20).
Štúdie o použití plesňových lipázových prípravkov (rizolipáza z Rhizopus oryzae) sú nedostatočné. Z teoretického hľadiska by mala byť ideálna kyselinou stabilná mikrobiologicky produkovaná lipáza (21). Ale tento prípravok doteraz nebol schválený na liečbu u ľudí, alebo bola dokázaná vyrovnanosť s bravčovým pankreatínom, pokiaľ ide o trávenie tukov.
Indikácia pre enzýmoterapiu a dávkovanie
Indikáciou pre použitie pankreatických enzýmov je exokrinná nedostatočnosť. Ako už bolo uvedené, dôkaz o nedostatočnosti je zložitý alebo získané zistenia sú nespoľahlivé. Z tohto dôvodu by malo existovať ochorenie vedúce k exokrinnej nedostatočnosti a súčasne existujú príznaky ako meteorizmus, hnačka, steatorea alebo chudnutie. To isté platí pre funkčnú pankreatickú nedostatočnosť, ako je pankreatikociálna dyssynchrónia po operáciách žalúdka a pankreasu alebo enteropatia citlivá na glutén.
Dávkovanie prípravku z pankreatických enzýmov je individuálne. Počiatočná dávka je 25 000 až 40 000 Ph.Eur.E. Lipáza na hlavné jedlo má zmysel. Dávka občerstvenia závisí od ich veľkosti, mala by však byť minimálne 10 000 Ph.Eur.E. Lipáza. Aby sa dosiahlo dobré zmiešanie s jedlom v žalúdku, nemali by sa pankreatínové prípravky podávať pred jedlom, ale počas jedla alebo bezprostredne po ňom (22). Ak je terapia neúspešná, dávka sa môže zvýšiť. Ak je to ďalej neúspešné, mala by sa vyskúšať liečba spolu s inhibítormi protónovej pumpy (PPI). Aj pri použití polymérnych elementárnych diét, takzvaných potravín pre astronautov, by sa pankreatické enzýmy mali doplniť pri závažnej exokrinnej nedostatočnosti (23).
Aj pri nepatologických testoch funkcie pankreasu alebo pri hraničnom patologickom zobrazovaní môže byť vo výnimočných prípadoch prítomná exokrinná nedostatočnosť. Tu sa môžu enzýmy aplikovať asi 14 dní. Ak však nedôjde k trvalému zlepšeniu príznakov, je veľmi pravdepodobné, že nejde o exokrinnú nedostatočnosť. Potom by sa už nemali predpisovať pankreatické enzýmy.
Zápalová stenóza hrubého čreva bola hlásená ako vedľajší účinok liečby pankreatínom vo veľmi vysokých dávkach (pacienti s cystickou fibrózou) (24). Nie je jasné, či tieto stenózy boli spôsobené zložkami ochrany pred kyselinou alebo vysokou koncentráciou enzýmov na trávenie.
Konflikt záujmov
Autori vyhlasujú, že nedochádza ku konfliktu záujmov.
Rukopisné dáta
predložené: 31. marca 2010, revidovaná verzia akceptovaná: 14. decembra 2010
Adresa autora
Prof. Dr. med. Joachim Mцssner
Prof. Dr. med. Volker Keim
Poliklinika a poliklinika pre gastroenterológiu a reumatológiu
Interná klinika, neurológia a dermatológia
Fakultná nemocnica Lipsko, ACIR
LiebigstraЯe 20, 04103 Lipsko
[email protected]
Liečba pankreatickými enzýmami
Pozadie: Liečba pankreatickými enzýmami musí byť založená na porozumení normálnej fyziológie a patofyziológie exokrinnej funkcie pankreasu, ako aj chorôb, ktoré spôsobujú exokrinnú nedostatočnosť pankreasu štrukturálneho alebo funkčného typu. Patria sem chronická pankreatitída, rakovina pankreasu, cystická fibróza, pankreatikocibálna asynchrónia po operácii žalúdka alebo pankreasu a celiakia.
Metódy: Selektívny prehľad literatúry.
Záver: Stále neexistuje jednoduchý test, ktorým by sa dalo s istotou diagnostikovať exokrinná nedostatočnosť pankreasu. Liečba je symptomatická; jeho cieľom je zmierniť steatorea a zvrátiť chudnutie.
Ako citovať
Mцssner J, Keim V: Liečba pankreatickými enzýmami. Dtsch Arztebl Int 2011; 108 (34-35): 578-82. DOI: 10.3238/arztebl.2011.0578