Tuberózna skleróza a Univerzita pre zriedkavé choroby

Marius Bembea

Klinická definícia

tuberózna

Tuberózna skleróza je dedičné, multisystémové ochorenie, ktoré sa vyznačuje výskytom benígnych nádorov nazývaných hamartómy, tvorených z normálnych prvkov tkaniva tohto orgánu, ktoré však rastú v dezorganizovanej hmote; tieto nádory sa môžu vyvinúť v centrálnom nervovom systéme, pokožke, očiach, srdci, obličkách, pľúcach, črevách, kostiach, zuboch. Niektorí autori definujú toto ochorenie ako komplex tuberóznej sklerózy práve kvôli zvýrazneniu variability klinických príznakov. Názov pochádza z latinského „tuber“ („opuch“) a z gréckeho „skleros“ (tvrdý), ktorý odkazuje na zmeny post-mortem v mozgu: silné, tvrdé a bledé vývrtky. Toto ochorenie je súčasťou skupiny neurokutánnych syndrómov alebo feomatóznych (spolu s neurofibromatózou, dedina Sturge-Weber, dedina von Hippel-Lindau).

Prvý, kto ohlásil túto chorobu, bol von Recklinghausen v roku 1862, ale prvý, kto ju označil za chorobu, bol Bourneville v roku 1880.

Frekvencia ochorenia

Aj keď skoré štúdie naznačujú, že tuberózna skleróza je veľmi zriedkavé ochorenie s prevalenciou 1: 100 000, nedávne štúdie preukázali prevalenciu 1: 5 000 vo veku do 5 rokov a 1: 25 000 pre všetky vekové skupiny a vzhľadom na možnosti diagnostický výkon.

Genetické aspekty

Tuberózna skleróza je monogénne ochorenie s autozomálnym dominantným prenosom s úplnou penetráciou a variabilnou expresivitou.

Existujú dva gény zodpovedné za syndróm. Gén TSC1 je lokalizovaný na chromozóme 9 (9q34) a kóduje proteín hamartín; Gén TSC2 je lokalizovaný na chromozóme 16 (16p13.3) a kóduje proteín hľuzy. Gén TSC2 je spájaný s ťažšími formami ochorenia a bol by zodpovedný za 55% až 80-90% prípadov. Hamartín a tuberín fungujú ako komplex podieľajúci sa na kontrole bunkového delenia. Mutácia jedného z dvoch génov vedie k strate kontroly nad bunkovým delením, čo predisponuje k tvorbe nádorov. Nádory tváre s charakteristickým symetrickým usporiadaním na lícnych kostiach (vzhľad motýlích krídel) naznačujú možné zapojenie slnečného žiarenia do vývoja kožných nádorov ako predispozičný faktor.

Gény TSC1 a TSC2 sú obidva nádorové supresorové gény, ktoré pôsobia podľa Knudsonovej hypotézy „dvojitého úderu klubu“: zdedená mutácia (prvá mŕtvica) a jedna v somatických bunkách (druhá mŕtvica); to tiež vysvetľuje širokú expresivitu choroby. Gén TSC1 sa nachádza v blízkosti lokusu génu krvnej skupiny AB0. Gén TSC2 je blízky génu podieľajúcemu sa na produkcii polycystickej choroby obličiek. Širšie delécie tejto oblasti, ktoré zahŕňajú oba gény (susediace gény TSC1 a APKD1), sa nachádzajú na úrovni cca. 2% pacientov a prejavia sa u nich obidva stavy súčasne (ST a polycystické ochorenie obličiek)

Klinické príznaky

Základné klinické kritériá sú: asociácia charakteristických kožných zmien s neuropsychiatrickými poruchami: záchvaty, mentálna retardácia, poruchy správania

* podčiarknuté znaky sa považujú za hlavné

Stanovenie diagnózy. Diagnostické metódy

Diagnóza ST sa stanovuje na základe klinických a rádiologických príznakov pomocou nasledujúcich diagnostických kritérií:

• Diagnóza je určite v prítomnosti 2 hlavných znakov alebo veľkého znamenia a dvoch menších znakov;

• Diagnóza je pravdepodobný za prítomnosti veľkého znamenia a malého znamenia;

• Diagnóza je možné za prítomnosti jedného väčšieho znamenia alebo najmenej dvoch menších znakov

Kraniálna röntgenografia môže vykazovať subependymálne kalcifikácie a CT a najmä MRI môže ukazovať peri-ventrikulárne uzliny a kortiko-subkortikálne tuberkulózy;

V súčasnosti je diagnóza stanovená na základe klinických príznakov s použitím uvedených diagnostických kritérií. Na stanovenie diagnózy pomáha vyšetrenie kože, ultrazvuk srdca, obličky, lebečné CT. CT a MRI lebky sú výberové metódy u pacientov s podozrením na tuberóznu sklerózu, pre ktorých sú charakteristické kortikálne tuberkulózy, subependymálne gliómy, ventrikulárna dilatácia, hamartómy. Skríning na identifikáciu mutácií v týchto dvoch génoch je stále mimoriadne nákladný, takže nie je rutinný.

Molekulárna diagnostika sa robí v dvoch situáciách:

1. viac jedincov postihnutých v priebehu niekoľkých generácií - robí sa analýza väzby, ktorá ukazuje, ktorý z dvoch génov je zodpovedný za túto chorobu

2. ak má dieťa so ST polycystickú obličku, môže dôjsť k delécii dvoch susediacich génov (TSC2 a APKD1)

Genetické rady

Choroba sa často vyskytuje sporadicky. Preto je pre správne genetické poradenstvo dôležité zistiť u každej postihnutej osoby, či je ST familiárna alebo či je spôsobená mutáciou de novo. Jedná sa o čo najpresnejšiu rodinnú anamnézu a najdôkladnejšie vyšetrenie rodičov (drevená lampa, CT lebka, fundoskopia, ultrazvuk alebo tomografia obličiek).

Riziko recidívy je v prípade postihnutého rodiča 50%. Ak žiadny z rodičov nemá príznaky ST, potom je riziko recidívy v ďalšom tehotenstve stále 2% kvôli možnému zárodočnému mozaizmu u jedného z rodičov.

Prenatálna diagnostika

Ak je známa mutácia indexového prípadu, je indikovaná analýza choriových klkov a genetická molekulárna analýza. Ak to nie je možné, potom by ultrazvuk plodu mal zistiť existenciu srdcového rabdomyómu; negatívny výsledok ultrazvuku však nevylučuje existenciu syndrómu. NMR môže detekovať intrakraniálne abnormality v 21. týždni tehotenstva.

Pacienti s čiastočným alebo stredným prejavom v mladom veku môžu mať problémy so správnou diagnózou, genetickým poradenstvom (poradenstvo rodine v súvislosti s vývojom alebo prognózou a so správnym hodnotením choroby).

Vývoj a prognóza

Vývoj je v prevažnej väčšine prípadov priaznivý. Niekedy môžu pacienti náhle a neočakávane zomrieť na epilepsiu alebo srdcové arytmie alebo na komplikácie spôsobené astrocytómami alebo hepatálnou lymfangiomatózou.

Hamartoómy sa raz objavia (zvyčajne v ranom detstve) s pribúdajúcim vekom sú čoraz výraznejšie; subependymálne uzliny môžu zostať v pokoji po celý život, ale môžu sa potenciálne zväčšiť a vyvinúť astrocytómy, riziko sa odhaduje v 6 - 14% prípadov; v ranom detstve sa môžu vyskytnúť kŕče, spočiatku myoklonické, potom záchvaty typu grand-mal; Zmeny EEG sa vyskytujú u 87% pacientov; osoby s mentálnym nedostatkom majú záchvaty v 100% prípadov (88% po 5 rokoch); behaviorálne problémy sú bežné najmä v ST: autizmus, porucha pozornosti, hyperaktivita; Môžu sa vyskytnúť aj poruchy spánku.

Možnosti liečby, starostlivosti a následných opatrení

Neexistuje žiadna špecifická liečba. Zvyčajné terapeutické prostriedky sú:

• preventívna a liečebná kontrola kŕčov (obvyklých antikonvulzív);

• špeciálne vzdelávanie, programy včasnej intervencie, stimulačné lieky na CNS v prípade porúch správania a vývoja;

• operácia niektorých nádorov;

• terapia laserom na tvárové angiofibrómy;

• operácia na vyrezanie fibroidov nechtov;

• liečba srdcových arytmií;

• chirurgický zákrok je zriedka nevyhnutný pri intrakavitárnych léziách, ktoré spôsobujú hemodynamickú obštrukciu.

• čiastočná nefrektómia, ak je to potrebné, alebo transplantácia obličky

Každodenný život

Očakávaná dĺžka života u jedincov s tuberóznou sklerózou je zvyčajne normálna, dokonca aj u tých, ktorí majú vážne ťažkosti s učením.