Úspešnosť liečby apremilastom

DR. Barbara Ecker-Schlipf, Holzgerlingen

Perorálny inhibítor fosfodiesterázy-4 apremilast v dávke 20 alebo 30 mg dvakrát denne sa ukázal ako účinný a bezpečný u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou ložiskovou psoriázou. Toto sú výsledky štúdie fázy IIb s 352 pacientmi.

Dlhodobá liečba psoriázy systémovo účinnými biologickými alebo nebiologickými látkami je často spojená s nepriaznivými účinkami liekov, problémami s bezpečnosťou a znášanlivosťou. Ďalšími problémami sú strata účinnosti alebo problémy s podávaním (injekcia vs. orálne).

Vývoj liekov na psoriázu je teraz zameraný na prenos signálu medzi zápalovými bunkami, ako sú T bunky a myeloidné dendritické bunky. Biologické látky sú zamerané proti špecifickým zápalovým cytokínom, napríklad proti faktoru nekrózy nádorov alfa (TNF-α) a interleukínom 12, 17 a 23. Ďalším cieľom je fosfodiesteráza 4 (PDE-4), intracelulárny enzým, ktorý štiepi sekundárnu posolskú látku cAMP. čo má za následok zvýšenú produkciu prozápalových cytokínov. V bunkách imunitného systému, vrátane dendritických buniek, monocytov a neutrofilov, je PDE-4 prevažujúcou fosfodiesterázou. Vyjadruje sa tiež v keratinocytoch.

Apremilast je nový inhibítor PDE-4 s malou molekulou, ktorý sa môže podávať orálne. Látka pôsobí intracelulárne a moduluje množstvo prozápalových a protizápalových mediátorov. Prvé výsledky u zvierat a ľudí naznačujú, že je účinný proti psoriáze.

Cieľ a návrh štúdie

Randomizovaná multicentrická placebom kontrolovaná štúdia fázy IIb skúmala klinickú účinnosť a bezpečnosť rôznych dávok apremilastu pri liečbe pacientov so stredne ťažkou a ťažkou ložiskovou psoriázou. Štúdia sa uskutočnila v období od septembra 2008 do októbra 2009 v 35 klinických centrách v USA a Kanade. Bolo prijatých 352 dospelých pacientov, ktorí boli kandidátmi na fototerapiu alebo systémovú liečbu. Jeho hodnota na stupnici „PASI (Psoriasis area-and-severity index)“ (pozri box) bol ≥ 12 bodov po dobu najmenej šiestich mesiacov a najmenej 10% povrchu tela bolo ovplyvnených kožnými léziami. Účastníci štúdie boli náhodne rozdelení do nasledujúcich liečebných skupín:

Placebo (n = 88 pacientov)
10 mg apremilastu (n = 89 pacientov)
20 mg apremilastu (n = 87 pacientov)
30 mg apremilastu (n = 88 pacientov)

Študovaný liek sa podával orálne dvakrát denne. Demografické a základné charakteristiky boli porovnateľné v liečených skupinách. Väčšina pacientov boli muži, bieli a obézni. V 16. týždni boli pacienti v skupine s placebom prevedení na apremilast 20 alebo 30 mg dvakrát denne. Liečba bola počas prvých 16 týždňov zaslepená pre personál štúdie aj pre pacientov. V 16. až 24. týždni obe strany vedeli, že pacienti dostávajú apremilast, ale dávka bola stále zaslepená. Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bol podiel pacientov, u ktorých sa v 16. týždni dosiahlo zníženie PASI najmenej o 75% v porovnaní s východiskovou hodnotou.

PASI

PASI (plocha a index závažnosti psoriázy) sa používa na kvantifikáciu príznakov (erytém, infiltrácia a škálovanie) a rozsahu, v akom sú postihnuté štyri oblasti tela, hlava, trup, ruky a nohy. Pri PASI sa 10% považuje za charakteristiku stredne ťažkej až ťažkej psoriázy.

Výsledok štúdie

V 16. týždni liečby dosiahlo signifikantne viac pacientov v skupine s 20 mg a 30 mg apremilastu v porovnaní so skupinou s placebom najmenej 75% zlepšenie PASI (Tab. 1). V skupine s 10 mg apremilastu nebol rozdiel v porovnaní s placebom významný (Tab. 1).

Tabuľka 1. Podiel pacientov, ktorí dosiahli primárny cieľový ukazovateľ, 75% zlepšenie východiskovej hodnoty PASI po 16 týždňoch liečby

Apremilast 10 mg

Apremilast 20 mg

Apremilast 30 mg

Počet pacientov so 75% zlepšením PASI [n] (%)

p-hodnota vs. placebo

p ≥ 75% zlepšenie PASI u 23,5 a 33,3% pacientov).

Väčšina nežiaducich reakcií na liek (96%) bola mierna alebo stredne závažná. Najmenej 5% pacientov malo závraty, infekcie horných dýchacích ciest, hnačky, nazofaryngitídu, bolesti hlavy, gastroenteritídu alebo dyspepsiu. Bolesť hlavy, nevoľnosť a hnačka boli najčastejšie v skupine s 30 mg apremilastu; najmenej polovica z týchto vedľajších účinkov sa vyskytla počas prvých dvoch týždňov liečby a do jedného týždňa sa zlepšila. Počas dvojito zaslepenej fázy bolo pozorovaných celkovo sedem závažných nežiaducich účinkov lieku, dve s placebom a 30 mg apremilastu a tri s 20 mg apremilastu. Žiadny z týchto nežiaducich účinkov však nebol spôsobený apremilastom. Príjem inhibítora PDE-4 nemal žiadny vplyv na výsledky hematologických, imunologických, sérologických alebo elektrokardiografických vyšetrení.

Záver

Prvý perorálny inhibítor PDE-4 apremilast bol v súčasnej štúdii fázy II zreteľne lepší ako placebo v liečbe psoriázy s plakmi v dávkach 20 mg alebo 30 mg dvakrát denne. Aj keď nešlo o porovnávaciu štúdiu, výsledky sú podobné ako v prípade biologických liekov Etanercept (Enbrel®) a Efalizumab (Raptiva®), ktoré boli v roku 2009 stiahnuté z trhu pre prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie [PML]). U apremilastu sa neobjavili žiadne oportúnne infekcie, nežiaduce reakcie na liek boli mierne až stredne závažné a nebolo potrebné neustále monitorovať funkciu pečene a obličiek. V súčasnosti prebiehajú ďalšie štúdie s cieľom preskúmať dlhodobú účinnosť a bezpečnosť látky. Prehodnocuje sa tiež použitie apremilastu v iných indikáciách, ako je psoriatická artritída.

zdroj

Papp K a kol. Účinnosť apremilastu pri liečbe stredne ťažkej až ťažkej psoriázy: randomizovaná kontrolovaná štúdia. Lancet 2012; 380: 738-46.

Štúdia fázy III ESTEEM 1

Prvé údaje o štúdii fázy III ESTEEM 1 boli zverejnené nedávno [1]. Do štúdie bolo zahrnutých 844 pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou ložiskovou psoriázou, ktorí boli liečení 30 mg apremilastu alebo placebom dvakrát denne. Primárny cieľový ukazovateľ, 75% zlepšenie PASI po 16 týždňoch, sa dosiahol o 33,1% v skupine s apremilastom v porovnaní s 5,3% v skupine s placebom (p Red.