Úvod do alkaptonúrie
Úvod:
Alkaptonúria (AKU) je zriedkavé dedičné ochorenie odbúravajúce sa bielkoviny. Dedí sa autozomálne recesívnym spôsobom, čo znamená, že pacient s AKU dostal 2 chybné „gény AKU“ s mutáciami od otca aj matky (pozri obrázok 1). Kvôli mutáciám nemôže byť „AKU enzým“ vytvorený alebo je nefunkčný a bielkovinový stavebný blok (aminokyselina) tyrozín sa nemôže úplne rozdeliť. To vedie k zvýšenej koncentrácii medziproduktu kyseliny homogentínovej (HGA), ktorý je chemicky veľmi reaktívny a oxiduje na BQA. Veľká časť HGA sa vylučuje močom obličkami a močovým mechúrom (obrázok 2). Vďaka kyslíku vo vzduchu sa HGA v moči po chvíli oxiduje na BQA a spôsobuje tak tmavé až takmer čierne sfarbenie moču, čo je prvý príznak AKU v dojčenskom veku (pozri obrázok 3). Inak sú pacienti s AKU bez príznakov až do ranej dospelosti (1,2).
Avšak v priebehu času sa BQA biochemicky premieňa na čiernu kryštalickú látku, ochronotický pigment, a tento pigment spôsobuje poškodenie niekoľkých orgánov čiernymi usadeninami (1–4). Okrem toho v krvi a spojivovom tkanive vzniká oxidačný stres v dôsledku tvorby reaktívnych foriem kyslíka (ROS) a dochádza k zápalovej reakcii a ukladaniu proteínov v rôznych spojivových tkanivách (5, 6). Dôsledky sú: zmena farby skléry (očných buliev) a ušných boltcov (± 30 rokov), obličkových a prostatických kameňov (± 50 rokov), aortálna stenóza (± 60 rokov) a predovšetkým skorý výskyt invalidizujúceho ochorenia chrbtice (± 30 rokov) a veľkých kĺbov. (± 40 rokov, ochronotická artropatia), ktorá je spôsobená rozpadom čiernej chrupavky a je veľmi bolestivá (obrázky 4 a 5). Roztrhané svalové vlákna, šľachy a väzy spôsobené minimálnou traumou sú ďalšími bežnými príznakmi alkaptonúrie (1–4).
Ako chronické systémové ochorenie (postihuje niekoľko orgánov) je potrebné AKU pravidelne a interdisciplinárne monitorovať pomocou niekoľkých diagnostických postupov, aby bolo možné prijať terapeutické opatrenia v počiatočnom štádiu. Závažnosť a priebeh AKU možno určiť pomocou takzvaného indexu závažnosti AKU (AKUSSI, anglicky = AKU severity score index), ktorý prof. Dr. Ranganath a prof. Dr. Cox z Liverpoolskej univerzitnej nemocnice (1-4, 7-11). Nástup a priebeh ochronotickej osteoartrózy sa môže okrem iného prejaviť pomocou 3D analýzy chôdze (12).
V súčasnosti neexistuje žiadna liečebná (kauzálna) terapia pre alkaptonúriu a súčasné terapeutické opatrenia pozostávajú z terapie bolesti, fyzioterapie, pracovnej terapie, funkčného tréningu a výživy šetrnej ku kĺbom, ako aj z chirurgických zákrokov pomocou kĺbových endoprotéz, odstránenia obličkových alebo prostatických kameňov a výmeny srdcových chlopní. V klinickej štúdii DevelopAKUre financovanej EÚ v súčasnosti prebieha nitizinón na účely kauzálnej (liečebnej) liečby alkaptonúrie (2). V tabuľke 1 sú zhrnuté symptomatické a budúce liečebné terapeutické prístupy založené na najnovších vedeckých a lekárskych nálezoch (1 - 14). „Zdravý životný štýl“ môže mať významný pozitívny vplyv na priebeh alkaptonúrie, a preto spoločnosť DSAKU e.V. na základe zistení globálnych centier AKU zostavila príručku pre zvládanie tejto choroby. Zhoršenie kvality života v dôsledku bolesti, stuhnutosti a vyčerpania často vedie k psychologickým problémom a obmedzeniam v každodennom živote a v práci, ktoré môžu v konečnom dôsledku viesť k zdravotnému postihnutiu, tak ako pri takmer všetkých reumatických ochoreniach. Podľa sociálneho práva ponúka DSAKU e.V. v spolupráci so svojimi partnermi z Nemeckej ligy pre reumu e.V. a Independent Patient Advice Germany tiež pomoc (13, 14).
Frekvencia AKU sa na celom svete pohybuje okolo 1: 100 000 - 250 000, ale existujú takzvané hotspoty, ako sú napríklad tie na Slovensku, v Jordánsku, Indii, Dominikánskej republike a Berlíne (15, 16). Najvyššiu prevalenciu okolo 1: 19 000 nájdeme na Slovensku, zatiaľ čo pilotná štúdia uskutočnená v Berlíne stanovila frekvenciu 1:31 000 prostredníctvom skríningu novorodencov (2). Dotazy týkajúce sa jednotlivých metabolických centier, kontaktné otázky pacientov s AKU prostredníctvom webovej stránky DSAKU a literárny výskum v súčasnosti identifikovali okolo 160 pacientov s AKU (80 detí a 80 dospelých) v Nemecku (http://www.dsaku.de/ueber-dsaku/aku-pacienti-v nemecku /).
Obrázok 1: Autozomálne recesívna dedičnosť alkaptonúrie (AKU). Ak sú obaja rodičia nosičmi mutovaného (defektného) génu AKU (červený obdĺžnik), dieťa AKU dostane mutovaný gén AKU od každého rodiča. Červený obdĺžnik = mutovaný gén, biely obdĺžnik = zdravý gén. Autozomálne dedičstvo bez pohlavia, čo znamená, že sú rovnako postihnuté aj dievčatá a chlapci. U recesívneho jedinca s 2 mutovanými génmi AKU sa vyvinula alkaptonúria (17).