Vildagliptín - biológia

veľmi dobré vo vode a DMSO [3]

Vildagliptín je perorálny antidiabetikum, ktoré spoločnosť Novartis uviedla na trh na jar 2008. Účinná látka bola v celej Európe schválená Európskou agentúrou pre lieky. [5] Derivát adamantánu vildagliptín je po sitagliptíne druhým liekom z novej triedy inhibítorov dipeptidylpeptidázy-4 a bol pomenovaný po svojom objaviteľovi, chemikovi Edwinovi B. Villhauerovi. Na rozdiel od inkretínových mimetík, ako je exenatid, tieto napodobňujú Gliptín nesledujú štruktúru inkretínov, ale bránia ich rozpadu. Tak ako všetky novo schválené lieky, aj vildagliptín je viazaný na lekársky predpis.

Spôsob účinku a farmakológia

Inkretíny

Na glukóze závislý inzulinotropný peptid (GIP) a peptid podobný glukagónu 1 (GLP-1) sú inkretíny, ktoré sa črevom nepretržite vylučujú do krvi. Uvoľňovanie inkretínu sa zvyšuje po jedle. GIP aj GLP-1 zvyšujú syntézu a uvoľňovanie inzulínu z β-buniek Langerhansových ostrovčekov, ktoré sa zase nachádzajú v pankrease. GLP-1 tiež znižuje vylučovanie glukagónu, ktorého hlavnou úlohou je zvýšiť hladinu cukru v krvi a ktorý sa produkuje a ukladá v α bunkách. Inkretíny pôsobia na uvoľňovanie inzulínu iba vtedy, keď je hladina glukózy v krvi vysoká po jedle. Jednou výhodou tohto spôsobu pôsobenia je, že pri užívaní tejto účinnej látky, ktorá je možná pri iných antidiabetikách, nemôže dôjsť k hypoglykémii (t.j. nadmernému poklesu hladiny cukru v krvi s následkami až kŕčmi a bezvedomím). K inhibícii uvoľňovania glukagónu tiež dochádza iba pri zvýšení hladiny glukózy v krvi.

Funkcia dipeptidylpeptidázy-4

Dipeptidyl peptidáza-4 (DPP4) je exopeptidáza, štiepi proteíny (am -terminálny koniec) dipeptid. GLP-1 uvoľňovaný z čreva je inaktivovaný v priebehu niekoľkých minút a už neprispieva k zníženiu hladiny glukózy v krvi.

Inhibičný účinok vildagliptínu

Vildagliptín je substrátom DPP4, na rozdiel od sitagliptínu, ktorý je kompetitívnym inhibítorom DPP4. Vildagliptín spomaľuje odbúravanie GLP-1 inhibíciou DPP4, a tým vytvára vyššiu a dlhodobejšiu koncentráciu GLP-1 v krvi. Zvýšená a dlhodobá prítomnosť GLP-1 zvyšuje vlastnú produkciu a uvoľňovanie inzulínu v tele a spomaľuje uvoľňovanie glukagónu. Tieto účinky znižujú hladinu glukózy v krvi. Vildagliptín ako inhibítor DPP4 účinkuje, iba ak sa súčasne vytvára GLP-1 a zvyšuje sa koncentrácia cukru v krvi. To vedie k nižšiemu riziku hypoglykémie v porovnaní so sulfonylmočovinami alebo glinidmi. Zníženie hodnoty HbA1c bolo zistené počas príjmu vildagliptínu, čo odráža trvalé zníženie hladiny cukru v krvi za posledných 8 týždňov pred meraním hodnoty HbA1c.

Dávková forma

Vildagliptín užíva pacient perorálne, celý a zapitý trochou vody. Monoprípravková tableta s 50 mg vildagliptínu je (podľa registračných dokumentov) svetlo žltkastá tableta, ktorá je plochá, okrúhla a s priemerom 8 mm. Monoprípravková tableta, ktorá obsahuje 100 mg vildagliptínu, je biela až svetlo žltá a podlhovastá (14 x 5,5 mm). Tableta s kombinovaným prípravkom je žltá filmom obalená tableta oválneho tvaru so skoseným okrajom.

oblasti použitia

Vildagliptín sa používa v dvojnásobnej kombinácii na liečbu diabetes mellitus 2. typu a kombinuje sa buď s metformínom, sulfonylmočovinou alebo tiazolidíndiónom, ak individuálna liečba nestačí na kontrolu hladiny cukru v krvi. Bezpečnosť a účinnosť vildagliptínu v trojkombinácii však neboli preukázané. Liečba vildagliptínom tiež znižuje hodnotu HbA1c. Odporúčaná denná dávka je buď 50 mg alebo 100 mg, v závislosti od súbežnej liečby, a má sa rozdeliť na dve denné dávky (po 50 mg). Vildagliptín sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla. [6]

Kontraindikácie

Absolútne kontraindikácie

Vildagliptín sa nesmie používať:

v prítomnosti diabetes mellitus 1. typu
na liečbu ketoacidózy
ak máte závažné problémy s pečeňou, pretože to môže zvýšiť hladinu transamináz (pečeňové hodnoty)
ak ste tehotná

Relatívne kontraindikácie

Použitie vildagliptínu sa neodporúča:

u pacientov so stredne ťažkým až ťažkým poškodením funkcie obličiek a u dialyzovaných pacientov s terminálnym zlyhaním obličiek z dôvodu obmedzených skúseností
u pacientov so srdcovým zlyhaním stupňa NYHA III-IV z dôvodu nedostatku skúseností

Interakcie

V klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne interakcie s inými liekmi. Pravdepodobnosť interakcií je taká nízka, pretože vildagliptín sa nemetabolizuje prostredníctvom nadrodiny cytochrómu P450, a preto nebráni odbúravaniu účinných látok metabolizovaných na cytochróm P450, ani nebráni ich odbúravaniu a tiež neindukuje izoenzým cytochrómu P450. Analogicky k interakciám s inými antidiabetikami môže byť zníženie hladiny glukózy v krvi ovplyvnené tiazidovými diuretikami, kortikosteroidmi, liekmi na štítnu žľazu a sympatomimetikami.

Vedľajšie účinky

Počas monoterapie vildagliptínom sa príležitostne vyskytla hypoglykémia a zvýšenie transamináz (pečeňových enzýmov) (najmenej u každej tisíciny testovanej osoby a najviac u každej stovky). Takéto zvýšenie pečeňových enzýmov je známkou možného poškodenia pečene. Počas liečby sa majú skontrolovať pečeňové hodnoty. Kvôli možnému poškodeniu pečene sa liek nesmie užívať raz denne podľa plánu, ale musí sa rozdeliť na dve denné dávky. Nápadné sú infekcie močových ciest, ktoré sa v jednej štúdii vyskytli takmer trikrát častejšie ako pri placebe.

V kombinácii s metformínom sa často vyskytli tremor, bolesti hlavy, závraty, hypoglykémia (o niečo častejšie ako metformín + placebo), nevoľnosť a občas únava (najmenej u každého stého testovaného subjektu a najviac u každej desatiny).

V kombinácii so sulfonylmočovinou bola hypoglykémia častá (o niečo častejšie pri vildagliptíne a glimepiride ako pri placebe a glimepiride), tremor, bolesť hlavy, závraty, asténia a občas zápcha. Veľmi zriedkavo (u menej ako jedného z desiatich tisíc testovaných osôb) sa vyvinula nazofaryngitída (zápal sliznice nosa a hrdla).

V kombinácii s tiazolidíndiónom sa často pozoroval prírastok telesnej hmotnosti a periférny edém, príležitostne bolesť hlavy a asténia.

Hodnotenie prínosov/rizík

Vildagliptín znižuje HbA1c (náhradný marker na kontrolu hladiny cukru v krvi) o 0,5% až 0,8% (50 mg) alebo 0,7% až 1,1% (100 mg) v porovnaní s placebom. To je o niečo horšie ako u iných perorálnych antidiabetických liekov. V porovnaní s rosiglitazónom a metformínom nebolo možné preukázať non-inferioritu. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o dlhodobej bezpečnosti alebo o účinku na neskoré komplikácie diabetes mellitus.

Farmakokinetika

Absorpcia

Ak sa tableta s účinnou látkou užije na prázdny žalúdok, maximálna plazmatická hladina sa dosiahne po 1,7 hodine. Ak sa tableta užila po jedle, potom sa o niečo nižšia maximálna plazmatická hladina posúva asi na 2,5 hodiny po užití. V obidvoch prípadoch bola biologická dostupnosť 85%.

distribúcia

Vildagliptín sa viaže na plazmatické bielkoviny 9,3%, čo takmer vylučuje riziko liekových interakcií v dôsledku vytesnenia plazmatických bielkovín. Rovnovážny distribučný objem po i.v. podaní je 71 litrov, čo naznačuje, že vildagliptín nie je iba obehový.

Metabolizmus

69% z celkovej dávky vildagliptínu sa metabolizuje. 57% z celkovej dávky sa hydrolyzuje na kyanoskupine, pričom sa vytvorí neaktívny metabolit karboxylovej kyseliny. 4% z celkovej dávky sa hydrolyzujú na amidovej väzbe. DPP4 tiež čiastočne prispieva k hydrolýze vildagliptínu. Cez izoenzýmy nadrodiny cytochrómu P450 vildagliptín (podľa in vitro-Nemetabolizované.

eliminácia

Asi 85% z celkovej dávky sa vylúči močom a 15% stolicou. Polčas eliminácie je asi 2 hodiny po intravenóznom podaní a 3 hodiny po perorálnom podaní, ktoré sú určené na liečbu.

chémia

Názov vildagliptínu podľa nomenklatúry IUPAC je (2S.) pyrolidín-2-karbonitril; je to teda derivát adamantánu. Vildagliptín je biely až slabo nažltlý alebo slabo sivý kryštalický prášok; polymorfné modifikácie zatiaľ nie sú známe. Nie je hygroskopický a veľmi nerozpustný vo vode a organických rozpúšťadlách. Vildagliptín má jedno centrum chirality a teda dva enantioméry, z ktorých (S.) Enantiomér ( Eutomér) sa používa ako liečivá látka. (R.) Enantiomér je biologicky neaktívny distomér.