Volanesorsen - prihláška, účinok, vedľajšie účinky, žltý zoznam

Účinná látka Volanesorsen (Waylivra®) je antisense oligonukleotid, ktorý sa používa na liečbu geneticky potvrdeného syndrómu familiárnej chylomikronémie (FCS). FCS je veľmi zriedkavý stav, ktorý spôsobuje výrazne zvýšené hladiny triglyceridov, ktoré sú spojené s vysokým rizikom pankreatitídy.

volanesorsen

žiadosť

Účinná látka Volanesorsen sa používa na podpornú liečbu (popri diéte) geneticky potvrdeného syndrómu familiárnej chylomikronémie (FCS) s vysokým rizikom pankreatitídy u pacientov, ktorí adekvátne nereagujú na diétu a liečbu znižujúcu triglyceridy.

Typ žiadosti

Volanesorsen je na nemeckom trhu schválený ako naplnená injekčná striekačka a podáva sa subkutánne. Účinná látka sa môže injikovať do brucha, stehien a vonkajších strán nadlaktia.

farmakológia

Farmakodynamika (účinok)

Volanesorsen, 2'-0- (2-metoxyetyl) (2'-MOE) antisense oligonukleotid (ASO) druhej generácie, je inhibítorom apolipoproteínu C-III (ApoC-III). Takzvané antisense liečivo podobné DNA je schopné zabrániť tvorbe proteínov, ktoré sa podieľajú na chorobnom procese alebo sú zaň zodpovedné.
Antisense lieky sa viažu na špecifickú sekvenciu RNA a spôsobujú rozklad RNA pôsobením prirodzene sa vyskytujúceho bunkového enzýmu nazývaného RNáza H1. Tento mechanizmus umožňuje antisense liekom selektívne inhibovať špecifický proteín spojený s ochorením.

Volanesorsen sa veľmi špecificky viaže na mediátorovú RNA (mRNA) ApoC-III a vedie tak k degradácii tejto mRNA, ktorá ďalej bráni translácii ApoC-III, ktorá pôsobí ako inhibítor klírens triglyceridov. Účinná látka je veľmi stabilná a má predĺžený polčas rozpadu v tkanive, čo umožňuje jej podávanie týždennou injekciou. ApoC-III je proteín, ktorý sa prevažne vyrába v pečeni a hrá ústrednú úlohu v metabolizme triglyceridov.

Ako antisense liečivo nie je volanesorsen metabolizovaný systémom CYP450 a má minimálne riziko interakcie s liekmi, ktoré sú metabolizované týmito cestami.

RNA hrá ústrednú úlohu v expresii všetkých génov. Pretože každú sekvenciu v RNA je možné rozpoznať komplementárnym párovaním báz, syntetické oligonukleotidy a oligonukleotidové mimetiká ponúkajú všeobecnú stratégiu pre riadenie procesov súvisiacich s chorobami. Existujú dva antisense prístupy k regulácii expresie rozpoznávaním bunkových RNA:

  • jednovláknové antisense oligonukleotidy a
  • Duplexné RNA.

Volanesorsen je príkladom antisense technológie. V prípade FCS je narušená funkcia enzýmu lipoproteín lipáza (LPL), v dôsledku čoho majú pacienti veľmi vysoké hodnoty triglyceridov (> 10 mmol/l [880 mg/dl]). Vo výsledku je FCS spojená s rizikom akútnej a potenciálne smrteľnej pankreatitídy.

Farmakokinetika

Absorpcia

Maximálne plazmatické koncentrácie sa zvyčajne dosahujú 2 až 4 hodiny po subkutánnej injekcii. Absolútna biologická dostupnosť volanesorsenu bola po jednej subkutánnej injekcii asi 80 percent (ale mala by byť skutočne vyššia, pretože na stanovenie sa použila AUC 0 až 24 hodín a polčas volanesorsenu je> 2 týždne).

distribúcia

Po subkutánnej injekcii sa volanesorsen rýchlo a široko distribuuje do tkanív. Distribučný objem v rovnovážnom stave bol 330. Volanesorsen je predmetom vysokej väzby na plazmatické bielkoviny nezávislej na koncentrácii (> 98 percent) a nie je substrátom ani inhibítorom P-GP, BCRP, OATP1B1 a -1B3, BSEP alebo OCT1 a -2 v štúdiách in vitro.

Biotransformácia

Volanesorsen nie je substrátom pre enzýmy CYP. V tkanive sa štiepi endonukleázami na kratšie oligonukleotidy, ktoré sa potom ďalej metabolizujú ako substráty exonukleázami.
Štúdie in vitro tiež ukazujú, že volanesorsen nie je inhibítorom CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4 a nie je induktorom CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4.

eliminácia

K eliminácii dochádza jednak tkanivovým metabolizmom, jednak vylučovaním obličkami. Rýchlosť zotavenia východiskovej látky v moči je nízka (menej ako 3 percentá subkutánne podanej dávky do 24 hodín po injekcii). Materská látka a metabolity s kratším reťazcom (penta-, hexa- a heptaméry) tvorili asi 26 percent, respektíve 55 percent oligonukleotidov nájdených v moči. Terminálny polčas je asi 2 až 5 týždňov po subkutánnej injekcii.
Na zvieracom modeli eliminácia volanesorsenu prebiehala veľmi pomaly a hlavne vylučovaním obličkami. To ukazuje, že rýchly plazmatický klírens je spôsobený hlavne absorpciou tkanív. U ľudí sa volanesorsen aj kratšie oligonukleotidové metabolity (prevažne heptamérové ​​metabolity vznikajúce z 3 'alebo 5' delécií) zistili v moči.

Linearita/nelinearita

Po jednorazovom a opakovanom podaní bola Cmax volanesorsenu u zdravých dobrovoľníkov úmerná dávke v rozmedzí dávok 100 až 400 mg, zatiaľ čo AUC sa zvýšila o niečo neúmerne oproti dávke v tomto rozmedzí. Dosiahnutie ustáleného stavu trvá asi 3 mesiace.

dávkovanie

Odporúčaná začiatočná dávka je 285 mg v 1,5 ml injekčného roztoku, ktorá sa podáva subkutánne raz týždenne počas 3 mesiacov. Po 3 mesiacoch sa má frekvencia dávkovania znížiť na 285 mg každé 2 týždne.

Ak je možné po šiestich mesiacoch liečby klasifikovať odpoveď ako neprimeranú, keď je počet krvných doštičiek v normálnom rozmedzí, možno frekvenciu dávkovania zvýšiť na 285 mg raz týždenne. Ak vyššia dávka 285 mg jedenkrát týždenne nespôsobí po 9 mesiacoch ďalšie významné zníženie triglyceridov, dávka sa má opäť znížiť na 285 mg každé 2 týždne.

Kompletné odporúčania pre dávkovanie nájdete v informácii o produkte.

Vedľajšie účinky

Nasledujúce vedľajšie účinky sú veľmi časté pri používaní volanesorsenu:

  • Trombocytopénia
  • Reakcie v mieste vpichu.

Interakcie

Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie liekových interakcií.
Klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi volanesorsenom a transportérmi liekov, ako aj substrátmi, induktormi alebo inhibítormi enzýmov cytochrómu P450 (CYP) sa neočakávajú.

Kontraindikácia

Volanesorsen sa nesmie používať:

  • Precitlivenosť na liečivo
  • Chronická alebo kauzálne nejasná trombocytopénia (trombocyty 9/l).

Gravidita/laktácia

Nie sú k dispozícii údaje o použití volanesorsenu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nenaznačujú priame alebo nepriame poškodenie reprodukčných schopností.

Ako preventívne opatrenie sa liek nemá používať počas tehotenstva.

Musí sa rozhodnúť, či sa má prerušiť dojčenie alebo či sa má od liečby Volanesorsenom upustiť alebo či sa má liečba prerušiť. Musí sa brať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos terapie pre ženu.

Schopnosť viesť vozidlo

Volanesorsen nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Ďalšie informácie nájdete v príslušných odborných informáciách.

Inštrukcie na používanie

Kontrola krvných doštičiek a úprava dávky

Ak je počet krvných doštičiek pred začatím liečby nižší ako 140 × 109/l, je potrebné vykonať ďalšie stanovenie približne o týždeň neskôr. Ak počet krvných doštičiek zostáva pri druhom stanovení nižší ako 140 × 10 9/l, liečba Volanesorsenom sa nesmie začať.

Po začiatku liečby je potrebné skontrolovať počet krvných doštičiek najmenej každé dva týždne, v závislosti od zistených hodnôt. Implementácia a monitorovanie liečby sa musí prispôsobiť laboratórnym hodnotám, ktoré sú uvedené v odborných informáciách.

Ak bola liečba prerušená z dôvodu závažnej trombocytopénie, je potrebné starostlivo zvážiť, či je potrebné liečbu znovu nasadiť, aj keď je počet krvných doštičiek opäť ≥ 100 × 10 9/l.

Alternatívy

Inhibítor triglyceridov Volanesorsen treba považovať za skokovú inováciu. Je to jediný doteraz schválený liek na liečbu pacientov s syndrómom familiárnej chylomikronémie (FCS).