Vynikajúci výskum Ako sa bielkoviny formujú Vedomosti
Aktualizované: 15.3.19 - 20:23
Proteín (červený) musí mať správny tvar, aby mohol plniť svoju zamýšľanú funkciu.
Bunkoví biológovia Franz-Ulrich Hartl a Arthur L. Horwich boli ocenení cenou Paula Ehrlicha a Ludwiga Darmstaedtera v Paulskirche vo Frankfurte.
Bez nich nefunguje absolútne nič: Bielkoviny sú stavebnými kameňmi života - a aminokyseliny sú ich jednotlivými článkami. Dnes vieme, že správna sekvencia nie je jediná dôležitá vec, aby proteín mohol plniť svoju zamýšľanú funkciu. Proteín musí tiež nadobudnúť správny tvar a nielen ležať v bunke ako dlhý červ. Spolu s tisíckami ďalších by vznikla pekná spleť.
Proteíny sa však sami nedokážu dostať do správnej formy, potrebujú podporu. Získavajú ich z takzvaných skladacích pomôcok, ktoré sú samy o sebe bielkovinami. Ak tento proces neprebieha správne, bunka upadá do chaosu. Nesprávne poskladané proteíny sú príčinou mnohých neurodegeneratívnych chorôb, ako je Alzheimerova demencia, amyotrofická laterálna skleróza (ALS), ktorou trpel Stephen Hawking, alebo Parkinsonova choroba. Sú však tiež základom metabolického ochorenia, cystickej fibrózy, a prospievajú cukrovke v starobe.
Pred tromi desaťročiami nebol známy mechanizmus, o ktorom sa vedelo. Bunkoví biológovia Franz-Ulrich Hartl a Arthur L. Horwich objavili mechanizmus molekulárneho skladania, dešifrovali jeho princípy a preukázali jeho význam pre medicínu. Za to obaja včera dostali cenu Paula Ehrlicha a Ludwiga Darmstaedtera, obdarenú 120 000 eurami, v Paulskirche vo Frankfurte. Prestížne vedecké ocenenie sa udeľuje každý rok od roku 1952, teda 14. marca, v deň narodenín Paula Ehrlicha. 23 nositeľov cien neskôr získalo aj Nobelovu cenu.
Franz-Ulrich Hartl (62) je lekár a biochemik, od roku 1997 vedie Inštitút Maxa Plancka pre biochémiu v Mníchove. Lekár Arthur L. Horwich (67) vyučuje na Yale University v USA od roku 1984; výskum vykonáva v Boyerovom centre pre molekulárnu medicínu, na oddelení genetiky a na lekárskom ústave Howarda Hughesa.
Obaja „významnou mierou prispeli k porozumeniu neurodegeneratívnych chorôb“, vysvetlil Thomas Boehm, riaditeľ Inštitútu Maxa Plancka pre imunobiológiu a epigenetiku a predseda správnej rady Nadácie Paula Ehrlicha. Špeciálna zásluha týchto „vynikajúcich vedcov“ nie je len vďaka objaveniu skladacej pomôcky, ale aj kvôli tomu, že sa na prvom mieste objavil problém.
V 80. rokoch už nikto nemal záujem o skladanie proteínov, pretože tento proces sa od roku 1961 považoval za jasný; Američan Christian Anfinsen získal v roku 1972 Nobelovu cenu za chémiu. Ukázal, že rozvinuté proteíny v skúmavke automaticky znovu predpokladajú svoj trojrozmerný tvar. Preto sa predpokladalo, že svoj tvar môžu nájsť iba pomocou informácií obsiahnutých v sekvencii aminokyselín.
Víťazi: Arthur L. Horwich (vľavo) a Franz-Ulrich Hartl.
Od Hartla a Horwicha vieme: Toto je v zásade pravda - ale na rozdiel od skúmavky nie je tento proces v bunke možný. K tomuto záveru dospeli obaja vedci koncom 80. rokov obchádzkou: Horwich študoval mutovaný kmeň pekárskych kvasníc a bol si zmätený. Zistil, že proteíny sa po zložení v predĺženom stave už neskládali späť do mitochondrií, „elektrární“ buniek. Podľa predchádzajúceho predpokladu sa to nemalo stať. Pretože sa predpokladalo, že tento proces skladania by mal prebehnúť spontánne.
Arthur L. Horwich sa spojil s Franzom-Ulrichom Hartlom. Spoločne chceli zistiť, aká chyba je v tomto kmeni kvasiniek. Pozreli sa bližšie na zmutovaný gén. Postupne si uvedomovali, že v bunke je zložitá mašinéria zodpovedná za skladanie proteínov. S malými obmenami je prítomný u všetkých živých bytostí, od baktérií po ľudí, hovorí Hartl.
Vedci vo svojom výskume tiež našli proteíny, ktoré v tomto procese zohrávajú ústrednú úlohu ako pomocné skladacie prostriedky. Volajú sa chaperones, čo je angličtina a znamená „chaperones“. Pomáhajú „exponovaným“ proteínom dostať sa v chránenom priestore do správneho tvaru. Na posúdenie dôležitosti skladacej pomôcky je potrebné vziať do úvahy situáciu v bunke. Je tam obrovský dav: Jedna ľudská bunka obsahuje 20 000 rôznych proteínov a viac, vysvetľuje Hartl. Túto úzku spoluprácu si môžete predstaviť ako plne obsadené auto metra: nie je kam sa nerušene otočiť a otočiť, bielkoviny riskujú vzájomné kolízie alebo zaseknutie, keď sa chystajú zložiť.
V tomto bode malí pomocníci, chaperóny, preskočia na stranu bielkovín. Chráni predĺžené proteínové reťazce pred prostredím a dáva im tak príležitosť rýchlo a nerušene sa dostať do správnej formy a polohy.
Ako presne to však funguje? Vedci zistili, že existuje molekula špeciálne chrániaca záhyb, akýsi obal pozostávajúci z dvoch krúžkov na sebe, podobných šiške. Tento dutý valec je zhora a zdola uzavretý vekom, vysvetľuje Horwich. Rozpoznáva proteíny v rozloženom stave podľa lepivých, vodoodpudivých povrchov. Ak sú proteíny správne zložené, smerujú dovnútra a sú skryté trojrozmernou štruktúrou. Pretože samotná valcová molekula má taký lepkavý povrch, môže zachytiť rozvinuté proteíny a vtiahnuť ich dovnútra, vysvetľuje Hartl - ako mäsožravá rastlina. Potom sa veko zatvorí.
Nesprávne zložené proteíny sa zhlukujú
Dutý valec potom zmení svoj tvar. Rozširuje sa, uvoľňuje proteínový reťazec a dáva mu tak príležitosť otáčať sa a skladať do všetkých strán bez rušivých vonkajších vplyvov. „Existuje 1030 rôznych skladacích vzorov,“ hovorí Hartl; "Je to ako super nano origami." Akonáhle je to hotové, molekula uvoľňuje proteín vonku. Ak ešte nie je správne zložený, má možnosť vrátiť sa do dutiny a skúsiť to znova. Stáva sa to opakovane, kým proteín nevyzerá perfektne - alebo kým nebude odmietnutý ako nepoužiteľný. V takom prípade je bielkovina rozdrvená a uvoľnené aminokyseliny sú bunkou opäť použité.
Ak však tento mechanizmus nefunguje správne, môže sa bunka dostať do obrovských ťažkostí. Na jednej strane nesprávne zložené proteíny nemôžu robiť svoju prácu. Chybne poskladané proteíny sa tiež zhlukujú, pretože ich lepkavé povrchy nie sú vo vnútri, pretože by mali byť. Takéto korkové proteíny sa navzájom priťahujú, priliehajú k sebe, až kým sa nakoniec nevytvorí veľké množstvo agregátov. "Štrukturálne sa deje to isté ako pri vyprážaní praženice," vysvetľuje Hartl. Zhluky sa potom ukladajú ako plaky v bunke. Nervové bunky sú obzvlášť náchylné na problémy so skladaním, pretože sa nedokážu regenerovať a ich výkonnosť s vekom klesá.
Držitelia ocenení dnes nezávisle skúmajú úlohu chaperónov pri neurodegeneratívnych ochoreniach. Arthur L. Horwich prijal ALS, Franz-Ulrich Hartl sa venoval Alzheimerovej chorobe, Parkinsonovej chorobe a Huntingtonovej chorobe. Jedným z prístupov k obom je zvýšiť množstvo skladacích pomôcok v bunke. Myšlienkou je bojovať proti ukladaniu bielkovín v týchto chorobách zvýšenou aktivitou skladacích strojov. Nádej: ak by bolo menej bielkovinového odpadu, mohli by byť pacienti chránení pred hroznými príznakmi svojej choroby.
Ocenenie Nadácie Paula Ehrlicha pre mladé talenty, ktoré bolo tento rok obdarované sumou 60 000 eur, tento rok získalo výskumný pracovník zaoberajúci sa molekulárnou základňou neurodegeneratívnych chorôb. Dostala ho Dorothee Dormann z Biomedicínskeho centra Univerzity Ludwiga Maximiliána v Mníchove, pretože zistila, ako uzamknutie dvoch proteínov z bunkového jadra podporuje rozvoj ALS a frontotemporálnej demencie. Aj ona dúfa, že tieto vedomosti využije ako základ pri hľadaní cieľových molekúl pre terapiu.