Z urologickej kliniky a polikliniky Slovenska
Z urologickej kliniky a polikliniky Univerzity Ludwiga Maximiliána v Mníchove Riaditeľ: Prof. Dr. med. Christian Stief Aplikácia optickej koherentnej tomografie v diagnostike nádorov močového mechúra Dizertačnú prácu na získanie doktorského titulu v odbore medicína na Lekárskej fakulte Univerzity Ludwiga Maximiliána v Mníchove predniesla: Eva Willmann z Trier 2010
So súhlasom Lekárskej fakulty Mníchovskej univerzity Spravodajca: Prof. Dr. med. Christian Stief Spoluspravodajca: Priv. Doz. Thomas Meindl Spoločný dozor PhD zamestnanca: Priv. Doz. A. Karl, Dr. Dekan H. Stepp: prof. Dr. med. DR. h.c. M. Reiser, FACR, FRCR Deň ústnej skúšky: 25.11.2010
Obsah I 1 Úvod 1 1.1 Karcinóm močového mechúra 1 1.1.1 Epidemiológia 1 1.1.2 Etiológia a rizikové faktory 1 1.1.2.1 Chemické látky 1 1.1.2.2 Luxusné potraviny 2 1.1.2.3 Chronické infekcie močových ciest 2 1.1.2.4 Lieky 3 1.1.2.5 Ostatné rizikové faktory 3 1.1. 3 Patogenéza a klasifikácia 3 1.1.3.1 Klasifikácia TNM 4 1.1.3.2 Klasifikácia/klasifikácia WHO 6 1.1.4 Príznaky 7 1.1.5 Diagnostika 8 1.1.6 Terapia 9 1.1.7 Relačné a progresívne správanie 11 1.2 Fotodynamická diagnostika (PDD) 12 1.2 .1 Základné informácie 12 1.2.2 Klinické údaje 13 1.3 Optická koherentná tomografia (OCT) 14 1.3.1 Princíp 14 1.3.2 Klinické údaje 17 1.4 Cieľ práce 18 2 Materiál a metódy 19 2.1 Pacienti 19 2.2 Proces vyšetrenia 20 2.2.1 Príprava na cystoskopiu 2.2.2 Diagnostická cystoskopia 20
Obsah II 2.2.3 ZKÚ 20 2.2.4 Biopsia 21 2.2.5 Vyhodnotenie 21 2.2.5.1 Výpočet citlivosti a špecifickosti 22 2.2.5.2 Výpočet pozitívnej a negatívnej prediktívnej hodnoty 23 2.2.6 Technická štruktúra 24 2.3 Optická koherentná tomografia (OCT) 25 3 Výsledky 27 3.1 Kolektív pacientov 27 3.2 Lokalizácia, morfológia a histológia 28 3.2.1 Lokalizácia a morfológia 28 3.2.2 Histologické výsledky 30 3.3 Výsledky: biele svetlo a fluorescenčná cystoskopia 31 3.4 Výsledky: vyšetrenia OCT 33 3.4.1 OCT snímky normálneho tkaniva močového mechúra 34 3.4 .2 OCT snímky so zápalovými zmenami 36 3.4.3 OCT snímky v uroteliálnom karcinóme 37 3.5 Korelácia diagnostických metód 39 3.5.1 Porovnanie histológie a OCT 39 3.5.2 Citlivosť/špecifickosť fluorescencie a endoskopia bieleho svetla 43 3.5.3 Porovnanie OCT s fluorescenčnou cystoskopiou 44 4 Diskusia 46 4.1 Význam ZKÚ 46 4.1.1 Záver zo zhromaždených výsledkov 46 4.1.2 Porovnanie: vlastné výsledky a Lite zrelé výsledky 50 4.1.3 Praktickosť ZKÚ 53 4.1.4 Získavanie informácií prostredníctvom ZKÚ 55
Obsah III 5 Zhrnutie 58 6 Bibliografia 60 7 Životopis 65 8 Poďakovanie 67
Úvod 4 veľmi zriedkavé s menej ako 1%. Nádory mezenchýmového mechúra môžu mať benígny charakter (leiomyóm, fibróm, hemangióm) alebo malígny charakter (leiomyosarkóm, fibrosarkóm, rabdomyosarkóm). 1.1.3.1 Klasifikácia TNM Najpoužívanejším a globálne uznávaným systémom klasifikácie nádorov močového mechúra je TNM systém Union International Contre le Cancer (UICC) z roku 2002. Na rozdiel od systému z roku 1997 zahŕňa aj infiltráciu steny močového mechúra (T2a, T2b). Systém TNM hodnotí veľkosť a rozsah primárneho nádoru (T), stav lymfatických uzlín (N) a vzdialené metastázy (M). T primárny nádor TX T0 primárny nádor nemožno vyhodnotiť žiadny dôkaz primárneho nádoru Ta Tis neinvazívny papilárny karcinóm karcinóm in situ (plochý nádor) T1 T2 nádor infiltruje subepiteliálny nádor spojivového tkaniva infiltruje svaly močového mechúra T2a T2b nádor infiltruje povrchové svaly (vnútorná polovica) nádor infiltruje povrchové svaly (vonkajšia polovica) T3 nádor infiltruje perivezikálne tkanivo T3a T3b mikroskopické makroskopické T4 nádor infiltruje susedné orgány T4a T4b nádor infiltruje nádor prostaty, maternice alebo vagíny infiltruje panvovú stenu alebo brušnú stenu.
Úvod 5 Postihnutie N- lymfatických uzlín NX N0 N1 Regionálne lymfatické uzliny nemožno vyhodnotiť Žiadne regionálne metastázy v lymfatických uzlinách Metastáza v solitárnej lymfatickej uzline, 2 cm alebo menej v najväčšom rozsahu N2 N3 Metastáza (y) v solitárnej lymfatickej uzline viac ako 2 cm, ale nie viac ako 5 cm v najväčšom rozsahu, alebo vo viacerých lymfatických uzlinách, v rozsahu najviac 5 cm, metastázy v lymfatických uzlinách, v najväčšom rozsahu viac ako 5 cm M- Vzdialené metastázy MX M0 M1 Prítomnosť vzdialených metastáz nie je možné posúdiť Žiadne vzdialené metastázy Vzdialené metastázy Obrázok 1: T-štádium nádorov močového mechúra (mod. podľa Dt . Ärzteblatt)
Úvod 15 sonografie. Základná štruktúra zariadenia OCT je znázornená na obrázku 3 nižšie. Rozdeľovač lúčov referenčného ramena LQ Detektor ramena Obrázok 3: Základná štruktúra OCT pozostávajúca zo zdroja svetla, rozdeľovača lúčov, zrkadla, vzorky a detektora Centrálnym prvkom zariadenia OCT je Michelsonov interferometer. Kľúčovými komponentmi sú svetelný zdroj s krátkou koherenčnou dĺžkou (v rozsahu 10 um), rozdeľovač lúčov optických vlákien a detektor. Svetlo je rozdelené na dva vlnové sledy pri rozdeľovači lúčov. V ďalšom kurze jedna časť dopadne na odrážajúce zrkadlo, druhá časť je nasmerovaná na skúmaný objekt pomocou sondy OCT. Svetelné vlny z referenčného ramena (odrážané zrkadlom) a ramena vzorky (odrážané objektom) sú superponované rozdeľovačom lúčov. Výsledný interferenčný signál sa nakoniec dostane k detektoru a dodáva obrazové informácie na základe rôznych intenzít odrazeného svetla. Kvôli krátkej koherenčnej dĺžke použitého svetla detektor zaregistruje interferenčný signál presne vtedy, keď majú vzorka a referenčné rameno rovnakú dĺžku. Amplitúda interferenčného signálu zodpovedá intenzite spätného rozptylu od
Úvod 16 rameno vzorky presne z hĺbky, ktorá zodpovedá dĺžke referenčného ramena. Pohyb zrkadla spôsobí, že vzorka bude v premenlivej hĺbke vyšetrená na jej správanie spätného rozptylu. Aplikácia registrovanej amplitúdy interferencie na pozíciu referenčného zrkadla (alebo hĺbku tkaniva) predstavuje jednorozmernú hĺbkovú informáciu svetla rozptýleného späť z tkaniva (A-Scan). Bočné rozlíšenie je určené priemerom svetelného lúča v tkanive. Výsledkom laterálneho skenovania sú dvojrozmerné hĺbkové rezy, ktoré sa analogicky ako sonografia označujú ako B-sken (pozri obrázok 4 nižšie). Dôležitými optickými parametrami sú rozptyl a absorpčný koeficient a index lomu tkaniva. B-Scan Laterálne skenovanie 1 mm Obrázok 4: Reprezentácia B-skenovania V OCT sa rozlišuje medzi dvoma základnými technikami: OCT v časovej doméne (TD-OCT) a OCT vo Fourierovej doméne (FD-OCT). Ak sa zrkadlo referenčného ramena posunie a vygeneruje sa hĺbkový sken, nazýva sa to TD-OCT. Pri FD-OCT sa namiesto bežného detektora používa spektrometer. Toto umožňuje A-Scan bez pohybu referenčného zrkadla (pozri obrázok 5a/b nižšie).
Úvod 18 2009). Tu sa ukázalo, že pri OCT je možné intraoperačne vyhodnotiť malígne oblasti močového mechúra a že steny steny uretru sa dajú lepšie rozlíšiť ex vivo pomocou OCT ako pomocou sonografie. 1.4 Cieľ práce Cieľom tejto práce je použitie optickej koherentnej tomografie (OCT) ako technicky nekomplikovanej metódy bez vedľajších účinkov pri diagnostike a diferenciácii nádorov močového mechúra. Táto metóda by sa mala použiť aj na zvýšenie špecificity fluorescenčnej cystoskopie. Pretože prístroje OCT môžu zobrazovať tkanivové štruktúry s vysokým rozlíšením, bola by táto nová metóda ideálna pre budúce použitie v kontexte optickej biopsie. Ako dlhodobý cieľ by mohla invazívna biopsia nahradiť neinvazívnu OCT spojenú s PDD. Ako hodnotiace kritériá sa použila citlivosť a špecificita bieleho svetla, fluorescenčná cystoskopia a OCT vyšetrenia.
Materiál a metódy 23 Špecifickosť: RN/[RN + FP] = [počet správnych negatívnych výsledkov]/[počet správnych negatívnych výsledkov + počet falošne pozitívnych výsledkov] = [počet pacientov s negatívnym OCT a histologicky potvrdeným negatívnym nádorom]/[ Počet všetkých pacientov, u ktorých je histologicky dokázané, že sú tumor negatívni.] Špecifickosť sa tiež označuje ako skutočná negatívna miera. Opisuje pravdepodobnosť, že zdravý pacient bude mať negatívny test. Špecifickosť popisuje schopnosť diagnostického postupu zaznamenať iba ľudí s ochorením, a vylúčiť tak zdravých ľudí. Stručne povedané, citlivosť a špecifickosť popisujú pravdepodobnosť pozitívneho výsledku v prítomnosti uroteliálneho karcinómu. 2.2.5.2 Výpočet pozitívnej a negatívnej prediktívnej hodnoty Štatistické parametre sa tiež vypočítali z výsledných údajov pomocou nasledujúcich vzorcov: Pozitívna prediktívna hodnota = PPV (Pozitívna prediktívna hodnota) = RP/[RP + FP] = [počet správne pozitívnych výsledkov]/[počet správnych pozitívnych nálezov + počet falošne pozitívnych nálezov] = [počet pacientov s pozitívnou OCT a histologicky potvrdeným nádorom]/[počet všetkých pacientov, ktorí majú pozitivitu OCT]
Materiály a metódy 24 Pozitívna prediktívna hodnota popisuje pravdepodobnosť, že pacient, ktorý bude mať pozitívny test na OCT, bude trpieť uroteliálnym karcinómom. Negatívna prediktívna hodnota = NPV (negatívna prediktívna hodnota) = RN/[RN + FN] = [počet správnych negatívnych nálezov]/[počet správnych negatívnych nálezov + počet falošne negatívnych nálezov] = [počet pacientov s negatívnym OCT a histologicky potvrdeným negatívny výsledok]/[počet pacientov, ktorí sú v OCT negatívni na nádor] Negatívna prediktívna hodnota popisuje pravdepodobnosť, že pacient, ktorý má negatívny test na OCT, nemá žiadny uroteliálny karcinóm. Na rozdiel od citlivosti a špecifickosti závisia PPV a NPV od prevalencie ochorenia (karcinóm močového mechúra). Majú preto význam iba ako parametre pre pacientov, u ktorých sa OCT použila. 2.2.6 Technická štruktúra Video systém Komtech D-Light C Karl Storz 20133620 Tricam SL II 20223020 (Karl Storz Endoskope) Videorekordér: Panasonic AJ D230H Monitor: Sony Trinitron Color Videomonito Model: PVM- 1443 MD Mixér: Sima SFX-9 Video efekty mixér
Materiály a metódy 25 2.3 Optická koherentná tomografia (OCT) Vyšetrenia sa uskutočňovali na prenosnom prístroji OCT (Imalux Niris Imaging System). Skladá sa z centrálnej jednotky OCT (počítač, Michelsonov interferometer, obrazovka a nožný spínač), ku ktorej je pripojená flexibilná sonda Imalux, ktorá umožňuje presné umiestnenie do močového mechúra (pozri obrázok 7 + 8 s. 26). Zariadenie je pripojené k prevádzaču, ktorý premieta obraz OCT na monitor pomocou video mixéra. Použitá kamera (Storz) je tiež pripojená k videozariadeniu a mixéru. Je teda možné súčasne sledovať a zaznamenávať endoskopický obraz a obraz OCT na monitor. Konzola obsahuje superluminiscenčnú diódu ako zdroj svetla s centrálnou vlnovou dĺžkou 1310 nm, spektrálnou šírkou pásma 65 nm a výstupným výkonom