Zameranie na genetiku Nový pohľad na rozmanitosť autizmu 2 Slony - vestník
Autistický časopis
Geoffrey Ondrich a Waylon Cude majú 16 rokov a obaja radšej trávia čas za počítačom. To je asi tak všetko, čo majú spoločné.
Waylon je seriózny a svedomitý aj pri používaní počítača: trávi hodiny ponorením do online hier a minulé leto (n.tr., 2013) absolvoval stáž v IBM ako vývojár webových stránok pre Linux.
V slnečný októbrový piatok sa opiera o monitor počítača v testovacej miestnosti na washingtonskej univerzite v Seattli, kde sa podieľa na výskume na genetickom základe autizmu. Waylon je pozorný voči svojmu testu, ktorý hodnotí reakčný čas, a mračil sa, keď robí chyby. Po celý deň zdvorilo odpovedá na otázky, ale nezapája sa do rozhovorov ani komentárov. V jednom okamihu si klinický lekár, ktorý otestoval jeho motoriku, všimol, že Waylon bol rovnako agilný pri preusporiadávaní malých predmetov oboma rukami.
Keď Geoffrey dokončí úlohu v rovnakom štúdiu, má nárok na pár minút strávených na iPade, čo je jeho jediný zdroj potešenia a zábavy. Pozerajte výňatky z filmu alebo prechádzajte zoznamom skladieb, kým nenájdete skladbu s diskotékou a veselo tancujete na stoličke.
Keď nemá hudbu, na ktorú by mohol tancovať, Geoffrey sa hojdá tam a späť na stoličke a pravou rukou si udrie do ľavého zápästia. Klinik, ktorý s ním pracuje, sa usilovne snaží získať jeho pozornosť, keď Geoffrey vyberie tanierik zo súpravy čajových kanvičiek a podrobne ho skúma. Zahryzne do taniera, potom sa hrá s autom tam a späť na stole pred ním.
Nie je prekvapením, že títo chlapci, v rovnakom veku a s rovnakou diagnózou, sú tak odlišní. Klinickí lekári majú príslovie: „Ak ste videli dieťa s autizmom, videli ste dieťa s autizmom“ - je ťažké vyvodiť závery iba o niekoľkých ľuďoch.
Rozmanitosť bola hlavnou prekážkou v porozumení autizmu a identifikácii liečby, ktorá môže pomôcť väčšine ľudí s touto diagnózou. Väčšina štúdií zahŕňa účastníkov, ktorí majú rovnaký fenotyp alebo pozorovateľné vlastnosti, ale ktorých autizmus môže mať úplne odlišný pôvod. Z tohto dôvodu má výskum často protichodné výsledky. „Vieme, že autizmus je heterogénna porucha a neurobíme veľa pokroku, keď sa ho pokúsime študovať ako taký,“ uviedol Thomas Frazier, riaditeľ Centra pre deti s autizmom na klinike v Clevelande.
Bližší pohľad na DNA by mohol osvetliť.
„To, čo sme sa za posledných päť rokov dozvedeli o genetických mechanizmoch, je to, že existujú stovky, ak nie tisíce alebo viac rôznych genetických podtypov autizmu,“ uviedol genetik David Ledbetter, hlavný výskumný pracovník spoločnosti Geisinger Health System v Danville v Pensylvánii.
Namiesto náboru ľudí s autizmom na základe pozorovateľných charakteristík niektorí vedci využívajú množstvo genetických informácií vo svoj prospech: klasifikujú ľudí s autizmom podľa genetiky a každú podskupinu starostlivo charakterizujú, aby vytvorili mapu autizmu. Tieto štúdie zamerané na genetiku, ako napríklad štúdia zahrnujúca Waylona a Geoffreyho, by mohli pomôcť vedcom pochopiť zdroj rozmanitosti a vytvoriť zmysluplnú autonómiu autizmu. Tieto štúdie nakoniec povedú k terapiám, ktoré sa zameriavajú na príčinu autizmu, nielen na jeho príznaky.
ZMES MUTÁCIÍ
Vedci už asi 20 rokov vedia, že ľudia s abnormalitami v génoch podieľajúcich sa na genetických poruchách blízkych autizmu, ako je Rettov syndróm alebo syndróm krehkého X, majú často podobné príznaky. Za posledných desať rokov zlepšené technológie sekvenovania a analýzy DNA poskytli náznaky, že to platí aj pre ľudí s takzvaným idiopatickým alebo neznámym autizmom.
Od polovice 20. rokov 20. storočia sa zistilo, že ľudia s autizmom majú tendenciu mať viac delécií alebo duplikácií - mutácií, pri ktorých sú vymazané alebo duplikované veľké sekvencie DNA obsahujúce viac génov - a mutácie CNV, pri ktorých je počet kópie sekvencie DNA. Vedci zistili, že jedinci, ktorí majú rovnaký počet kópií sekvencie DNA, majú najčastejšie podobné vlastnosti a príznaky.
Na preskúmanie týchto podobností začali niektoré výskumné tímy študovať podskupiny ľudí s bežnými chromozomálnymi abnormalitami. Najväčším projektom tohto typu je Simons VIP (Simons Variation in Individuals Project), ktorý študuje asi 200 ľudí s variáciami chromozomálnej oblasti nazývanej 16p11.2 (n.tr., ktorá sa nachádza na krátkom ramene chromozómu 16). Asi 20% účastníkov s deléciami a 10% tých, ktorí majú duplikáty tohto regiónu, má autizmus.
V posledných dvoch rokoch bolo jednoduchšie študovať DNA ľudí s autizmom pomocou analýzy génov, tj sekvencií kódujúcich proteíny v ich genóme - asi 1% genómu. Prostredníctvom tohto prístupu sa ukázalo, že veľká časť ľudí s autizmom má mutácie, ktoré sa u ľudí bez autizmu nenašli, ale tiež to, že málo ľudí s autizmom má rovnaké mutácie. Napriek analýze genetického materiálu viac ako 2 500 ľudí s autizmom „som takmer nikdy nevidel dvakrát postihnutý ten istý gén,“ hovorí Evan Eichler, profesor genomiky na Washingtonskej univerzite a vedúci výskumu jedného z prvých tento typ1,2. V tomto okamihu sa rozdelenie autizmu na podtypy založené na zmenách v jednotlivých génoch javilo ako kolosálna úloha. Aby bolo možné spojiť gén autizmu a opísať súvisiace príznaky, musel tím identifikovať opakujúce sa mutácie - ktoré sa vyskytujú u viac ako jednej postihnutej osoby, nielen u jednej alebo dvoch.
Riešením bolo vytvorenie oveľa rozsiahlejšej štúdie. Od roku 2011 Eicher spolupracuje s genetikmi v Belgicku, Holandsku, Švédsku, Austrálii a Číne, ktorí majú databázy jedincov s autizmom alebo s oneskorením vývoja. Umožnili prístup k genetickému materiálu viac ako 6 000 dospelých a detí s autizmom (vrátane Waylona a Geoffreyho), 6 000 ľudí so všeobecnou diagnózou oneskorenia vývoja a tisíce kontrolných osôb. autizmus alebo oneskorenie vývoja).
„FENOTYPICKÉ ROZHRANIA“ - fenotypoví súrodenci
Z tejto vzorky potenciálnych účastníkov vedci identifikovali ľudí s mutáciou v ktoromkoľvek z 200 génov súvisiacich s autizmom. Boli pozvaní na Washingtonskú univerzitu alebo do niektorého zo spolupracujúcich centier, kde boli niekoľko dní testovaní. Dostali konkrétne testy na diagnostiku autizmu, testy jazyka, kognitívnych schopností a motoriky, boli vyšetrení lekársky a bola vykonaná dôkladná anamnéza, boli zmerané a analyzované ich rysy tváre a hlavy. Na základe týchto výsledkov vedci vytvárajú presné profily pre každý genetický podtyp autizmu.
V prípade génu CHD8 sa profil rýchlo zvýraznil.
Raphael Bernier, vedúci klinickej časti štúdie, vedel, že je na dobrej ceste, keď za jediný týždeň videl dve deti s rovnakou mutáciou. Bol ohromený podobnosťou - veľké oči, veľká hlava alebo makrocefália a ťažkosti so zaspávaním. Tí dvaja boli takí podobní, že mohli byť bratmi. „Povedal som, že existuje vzor, trend,“ pripomína mi Bernier.
Geoffrey Ondrich a jeho bratranec
Tím čoskoro objavil ďalších 13 podobných jedincov po celom svete, z ktorých väčšina mala diagnostikovaný autizmus. Zatiaľ nie je jasné, ako mutácie v géne CHD8 spôsobujú príznaky, ale je známe, že sa podieľa na balení DNA do chromozómov a reguluje mnoho ďalších dôležitých génov v procese.
Zatiaľ nie je známe, čo znamená špecifický vzorec mutácií CHD8 z hľadiska liečby. Nájdenie molekulárnej diagnózy - identifikácia génu zodpovedného za poruchu - by však mohlo mnohých rodičov upokojiť, hovorí Bert de Vries, genetik na Radboud University v holandskom Nijmegene. Môže im pomôcť, aby sa neobviňovali zo stavu dieťaťa a aby sa nečudovali, či ochorenie nebolo spôsobené ich vlastným konaním.
Vedci začínajú spájať rodiny s deťmi s mutáciami rovnakých génov, aby sa poučili zo skúseností ostatných. „Pre rodičov je úľavou vidieť ďalšie deti s podobnými poruchami - znamená to, že nie sú sami,“ hovorí de Vries. V septembri (n.tr., 2014) vytvoril Bernierov tím skupinu na Facebooku pre rodiny postihnuté mutáciami CHD8.
Geoffreyova rodina začiatkom tohto roka (n.tr., 2014) zistila, že má mutáciu v géne CHD8 (Waylonova mutácia je v géne SETD2, a vedci sa stále snažia zistiť, aké sú charakteristické črty týchto ľudí). Geoffrey nebol súčasťou pôvodnej skupiny 15 účastníkov, ale má s týmito deťmi veľa spoločného. „Je upokojujúce vedieť, že existujú aj ďalšie deti ako Geoff,“ uviedla jeho matka Sarah Ondrich, veterinárna lekárka v kanadskom Calgary. „Majú rovnaký tvar hlavy, rovnaký typ makrocefálie,“ hovorí. „Je to ako fenotypoví súrodenci“.
Rodiny s deťmi mladšími ako Geoffrey majú pri pohľade na jeho trajektóriu príležitosť vidieť, ako by mohla vyzerať ich budúcnosť. Mohli by sa upokojiť napríklad vedomím, že napriek tomu, že nerozprávala až do veku 4 rokov, keď jej diagnostikovali diagnózu, v súčasnosti hovorí vetami, rozpráva svoje spomienky a nedávno uviedla, že je zamilovaná do svojho učiteľa športu.
Rodiny si môžu tiež vymieňať informácie o liečebných stratégiách, ktoré fungovali alebo nie. Rodina Ondrichsových tvrdí, že bezlepková a kazeínová diéta, mliečna bielkovina, uľahčuje Geoffreymu tráviace ťažkosti. Sarah si však pamätá, že bola spočiatku skeptická, pokiaľ ide o výsledky zmeny stravovania. Zdieľanie tohto typu príbehu môže viesť ostatných rodičov k tomu, aby zhodnotili, či má zmysel vynaložiť toto úsilie na zmenu stravovania. „Kolektívne skúsenosti rodičov budú užitočné,“ hovorí Sarah.
PERSONALIZOVANÁ LIEČBA
Waylon Cude na prechádzku s rodinou
Skutočným prísľubom štúdií zameraných na genetiku nie je definovať iba jeden podtyp autizmu, ale identifikovať vzory podobností medzi niekoľkými podtypmi.
„Pretože máme čoraz viac takýchto štúdií, musíme zistiť, aké sú spoločné zistenia,“ hovorí Catherine Lord, riaditeľka Centra pre autizmus a vývoj mozgu v newyorsko-presbyteriánskej nemocnici. Lord sa týchto štúdií nezúčastňuje, ale čelil otázke zoskupovania detí s autizmom do podtypov a prispôsobovania liečby. Tieto vzorce by mohli pomôcť definovať bežné biochemické dráhy, ktoré spôsobujú určité príznaky. Zároveň by to mohlo naznačiť možné metódy individualizácie liečby.
Tím analyzujúci sieť asi 50 génov ovplyvnených CHD8, tím z Washingtonskej univerzity už začal objavovať určité vzorce. Napríklad pozoroval, že ľudia, ktorí majú mutácie v géne nazývanom ADNP, rovnako ako tí, ktorí majú mutácie CHD8, mávajú ťažkosti s trávením. Je však pravdepodobnejšie, že budú mať mentálne postihnutie.
Ľudia s mutáciami v géne DYRK1A, ďalšom géne regulovanom CHD8, majú tiež mentálne postihnutie, ale nie tráviace ťažkosti. Zvyčajne majú malú hlavu - opak makrocefálie pozorovanej u pacientov s mutáciami CHD8. Vedci sa domnievajú, že gény DYRK1A a CHD8 hrajú pri vývoji mozgu opačné úlohy, takže mutácia v jednom géne spôsobuje menšiu hlavu a mozog s menším počtom neurónov a mutáciu v druhom géne - viac neurónov a väčšiu lebku. veľký.
Táto situácia, ak je pravdivá, má dôsledky na personalizovanú terapiu, pretože liečba, ktorá by pomohla osobám s menším počtom neurónov, by mohla spôsobiť problémy osobám s makrocefáliou. „Som plne presvedčený, že nemôžeme liečiť všetky prípady autizmu rovnako,“ hovorí Eichler.
Projekt vedený Eichlerom je najväčšou a najkontrolovanejšou štúdiou štúdií zameraných na genetiku, existujú však aj ďalšie skupiny, ktoré študujú iné mutácie. Napríklad tím Erica Morrowa na Brownovej univerzite v Prividence na ostrove Rhode Island skúma gén NHE6, ktorý sa podieľa na vývoji neurónov. Mutácie v tomto géne spôsobujú určitú formu vývojového oneskorenia, ktorá sa nazýva Christiansonov syndróm. Deti s týmto syndrómom majú väčšinou ťažké mentálne postihnutie, nemôžu rozprávať a mnohým diagnostikujú autizmus.
Morrow a jeho tím vyvinuli model tohto syndrómu, vytvorili kmeňové bunky z tkanív pacientov a pomohli vytvoriť asociáciu pre ich rodiny. Dúfajú, že štúdium génov súvisiacich s intelektuálnym postihnutím a autizmom, ako je NHE6, pomôže vyvinúť nové liečebné postupy pre tých, ktorí majú poruchy autistického spektra a ktorí z doterajšej liečby nemali úžitok. „Musíme pre nich určiť novú stratégiu,“ uviedol Morrow.
Zmätené príbehy
Medzitým na klinike v Clevelande Frazier a jeho kolegovia študovali mutácie v inom géne, PTEN.
V porovnaní s osobami s autizmom majú ľudia s mutáciami PTEN tendenciu spracovávať informácie ťažšie a majú nedostatky v pracovnej pamäti, tj. Schopnosti uchovať si viac informácií na krátke časové obdobia.
Tieto výsledky ukazujú, že je potrebné prispôsobiť pracovné metódy deťom s autizmom súvisiace s PTEN, hovorí Frazier. Učitelia a behaviorálni terapeuti by mali napríklad hovoriť menej často, dávať jednoduché a krátke pokyny a nežiadať od detí, aby uchovávali príliš veľa informácií naraz.
C. McLean/Univ. z Washingtonu Evan Eichler, profesor genómových vied na Washingtonskej univerzite
Frazierov tím zistil, že ľudia s mutáciami PTEN majú veľké hlavy a abnormálne veľké množstvo bielej hmoty - nervové vlákno, ktoré spája oblasti mozgu. Biela hmota je tiež zle organizovaná, čo by mohlo súvisieť s ťažkosťami s pracovnou pamäťou. V porovnaní so štúdiami zobrazovania mozgu u jedincov s autizmom, ktoré mali nepresvedčivé výsledky, sú Frazierove výsledky pozoruhodné.
Lord súhlasí s tým, že identifikácia rôznych genetických podtypov autizmu je dôležitá - varuje však, že vedci môžu identifikovať vzorce, ktoré nemusia nevyhnutne predstavovať odlišný podtyp od ostatných alebo môžu podceňovať rozdiely v skupine.
„Myslím si, že existuje obrovský tlak na to, aby autori niečo objavili,“ uviedla. Napríklad problémy s trávením a spánkom sú bežné u detí s autizmom všeobecne, nielen u detí s mutáciami CHD8. „Nakoniec chceme vedieť, či by sme mohli tieto deti identifikovať, keby sme nepoznali ich genetické abnormality.“
Navyše nie všetky štúdie zamerané na genetickú zložku autizmu budú objednané a budú mať priame výsledky. Niektoré gény zapojené do autizmu môžu mať za následok komplexný fenotyp, ktorý môže zahŕňať aj iné poruchy ako autizmus. Zároveň iné gény nemusia súvisieť so žiadnym predvídateľným fenotypom.
Pre niektoré rodiny zapojené do týchto štúdií nebude príbeh jasný. Waylon sa do štúdie prihlásil dobrovoľne (dokonca mu urobil biopsiu kože, aj keď sa ihiel bojí) z altruistických dôvodov - „aby pomohol iným ľuďom s autizmom a udržal výskum v chode“. Pre neho a jeho rodinu však stále zostáva viac otázok ako odpovedí.
Zatiaľ je vedomie toho, že Waylon má mutáciu v géne SETD2, iba otázkou „písmen a číslic“, hovorí jeho otec Curtis Cude, chemik v Portlande v Oregone. „Chcem vedieť: Čo to znamená? Aké sú spoločné znaky? Čo vlastne ovplyvňuje tento gén? “
Zdá sa, že Waylon si našťastie poradí aj pri absencii podrobnejších informácií o príčinách jeho autizmu. Aj keď to mal na základnej škole ťažké - rôzne činnosti, ako napríklad písanie, bol tak stresovaný, že sa skryl pod lavicu alebo bol taký turbulentný, že ho poslali domov - teraz to už dokáže. Na strednej škole si založil klub, kde študuje, vlani v lete dochádzal vlakom na hodinu a pol, aby sa dostal na medzipodnik, a plánuje študovať na vysokej škole informatiku.
Waylon a jeho rodina však dúfajú, že zo štúdie budú mať priamy úžitok, a pokiaľ ide o individualizovanú liečbu, majú optimizmus. Waylon tvrdí, že by nechcel meniť svoje matematické a prírodovedné schopnosti, ktoré sú dôležitou súčasťou jeho identity. Ak by však liečba umožňovala zmenu jeho mozgu na uľahčenie sociálnych interakcií, rozhodol by sa pre ňu. „Vyzerá to, že to bude mať pravdepodobne iba pozitívne účinky.“
Spravodajské a názorové články na SFARI.org sú redakčne nezávislé od Nadácie Simons.
Tento článok bol publikovaný na Wired.com.
1: O’Roak B.J. a kol. Nature 485, 246–250 (2012) PubMed
2: O’Roak B.J. a kol. Science 338, 1619-1622 (2012) PubMed
3: Stessman H.A. a kol. Cell 156, 872-877 (2014) PubMed
4: Bernier R. a kol. Cell 158, 263-276 (2014) PubMed
5: Helsmoortel C. a kol. Nat. Genet. 46, 380-384 (2014) PubMed
6: Vandeweyer G. a kol. Mám. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 166C, 315-326 (2014) PubMed
7: Ouyang Q. a kol. Neuron 80, 97 - 112 (2013) PubMed