Zhrnutie našej štúdie
• Výsledky štúdie v Lipsku
• Potreba genetického testovania
• Vysvetlivky k článku v „Deutsches Ärzteblatt“
Zhrnutie lipskej štúdie
Prekvapivo sa neuskutočnila žiadna podrobná klinická charakterizácia pacientov s dedičnou pankreatitídou a génovými mutáciami. Preto sme sa pacientov a ich lekárov pýtali na príznaky a komplikácie chronickej pankreatitídy. Týkalo sa to hlavne príznakov
exokrinná nedostatočnosť:Problémy s trávením tučných jedál, vyžaduje príjem pankreatických enzýmov; sa prejavuje hnačkou)
Kalcifikácie:Vklady vápnika v pankrease, tieto je možné zistiť na röntgenových snímkach.
Rozšírenie uličky: v pankrease sú dva hlavné kanály, ktorými sa tráviace sekréty dostávajú do čriev; Ak sa v nich vytvorí napríklad kameň, môžu sa upchať, sekrét nemôže odtekať a hromadiť sa pred touto prekážkou. Chodby sa rozširujú aj touto hromadením sekrétov s hromadením.
Pseudocysty:Dutiny v pankrease sa často tvoria počas/po zápale žľazy; musia sa chirurgicky odstrániť, ak pretrvávajú dlhší čas.
Pobyt v nemocnici: Zaznamenávanie pobytov v nemocnici v dôsledku pankreatitídy.
Operácie:chirurgické zákroky, ktoré boli nevyhnutné kvôli pankreatitíde (napr. pseudocysta alebo čiastočné odstránenie pankreasu) a
Cukrovka: Nadbytočný cukor v krvi musí pacient držať diétu a často si podávať injekciu inzulínu.
Pacienti tiež odpovedali na otázky týkajúce sa ich osobného životného štýlu, stravovacích návykov a rodinnej anamnézy. Používalo sa to hlavne na zaznamenanie rizikových faktorov prepuknutia choroby alebo nového vzplanutia. Boli zdokumentované technické nálezy ako ultrazvuk, ERCP a CT. Potom nasledovala definícia indexu závažnosti: každému symptómu a komplikácii sme dali bod.Najnižšia závažnosť je teda 0 a najvyššia je 7 bodov.
Zhrnutie závažnosti:
žiadna choroba: 0 bodovľahké ochorenie: 1 - 2 bodystredne závažné ochorenie: 3-4 body avážna choroba: 5 a viac bodov.
Vyšetrili sme 27 rodín s mutáciou trypsinogénu:6 rodín s N29I a 21 rodín s R122H (N29I a R122H znamenajú dve najbežnejšie genetické zmeny, ktoré sa nachádzajú na týchto dvoch špeciálne pomenovaných miestach). Prvé maximum pre vznik ochorenia je vo veku 0-6 rokov, druhé maximum medzi 18 a 24 rokmi.
Zistili sme nasledovné:
• Nevyhnutné operácie pre ťažkosti s pankreasou sa museli vykonať u 1/3 pacientov.• Takmer všetci pacienti museli pre pankreatitídu ísť do nemocnice.• Diabetes mellitus sa vyskytol u pätiny pacientov.
Väčšina príznakov je o niečo častejšia s včasným nástupom ochorenia. Diabetes mellitus je výnimkou; je častejšia u pacientov s príznakmi neskorého nástupu.
Muži (34 pacientov) a ženy (43 pacientov) sa od seba líšia iba nepatrne, pokiaľ ide o príznaky:
• Nevyhnutné operácie pre sťažnosti na pankreas boli potrebné u 1/4 mužov a viac ako 1/3 žien.• Diabetes mellitus: u 1/3 mužov a 1/4 žien.
S pribúdajúcim vekom sa zvyšuje počet chorých ľudí. Na druhej strane u dospelého človeka, ktorý ešte nemal žiadne príznaky, pravdepodobnosť stáleho ochorenia výrazne klesá. Napríklad podľa našich údajov má 10-ročný chlapec 50% pravdepodobnosť ochorenia, zatiaľ čo 25-ročný má 80% pravdepodobnosť, že zostane bez príznakov celý svoj život.
Obzvlášť dôležitá je otázka, či deti ochorejú, keď majú mutáciu. Štatisticky povedané, polovica detí v rodine má mutáciu. Iba 50% z nich však ochorie. Príklad: ak má rodina 4 deti, mutáciu majú 2 deti, ale príznaky má súčasne iba jedno z nich.
Bolo viditeľné, že 1/3 pacientov s mutáciou je zdravých. V ďalšej tretine ochorenie ľahko progreduje s miernou pankreatitídou. Závažná pankreatitída sa vyskytla asi u jednej tretiny postihnutých. To znamená, že ochorie menej pacientov, ako sa doteraz predpokladalo.
Ďalším dôležitým výsledkom je identifikácia rizikových faktorov:U pacientov, ktorí fajčia, je pravdepodobnejšie, že sa u nich rozvinú príznaky ochorenia. 80% pacientov s príznakmi sú fajčiari a iba 20% nefajčiari. Skupina bez príznakov bola rozdelená na 35% fajčiarov a 65% nefajčiarov. Dôrazne preto odporúčame, aby pacienti buď nezačali fajčiť na prvom mieste, alebo vo vlastnom záujme prestali alebo aspoň výrazne znížili množstvo cigariet.
Zhrnutie:
Iba 1/3 pacientov s mutáciou ochorie vážne.
Dve najbežnejšie mutácie sa veľmi nelíšia v závažnosti.
Fajčenie je dôležitým rizikovým faktorom.
Nadine Bauer, doktorandka na univerzite v Lipsku
Telefón 0341/97 12 271.
2. Genetické testy na pankreatitídu
Volker Keim, univerzita v Lipsku
V posledných rokoch sa zistili rôzne genetické zmeny u pacientov s chronickým zápalom pankreasu (chronická pankreatitída). Cieľom je popísať, u ktorých pacientov je takýto test užitočný a mal by sa vykonať.
Sú známe tri rôzne proteíny tela, ktoré jednoznačne súvisia s chronickou pankreatitídou. Je to tráviaci enzým pankreasu (trypsinogén), inhibítor trypsínu (inhibítor trypsínu) a ďalšia molekula, ktorá hrá úlohu predovšetkým pri takzvanej cystickej fibróze (cystickej fibróze). Všetky zmeny je možné zistiť genetickým testom.
Zistenie týchto genetických zmien by sa malo vykonať vo všetkých prípadoch, keď je v rodinnej anamnéze, tj. Viac ako jeden pacient v rodine má chronickú pankreatitídu.· Okrem toho by sa mali hodnotiť všetky deti s chronickou pankreatitídou.· Ak sú postihnutí dospelí vo veku od 18 do 40 rokov, je užitočné vyšetrenie.Ak sa u mladších pacientov vyskytne rakovina pankreasu (
U detí alebo mladších dospelých, ktorí bez rodinnú anamnézu chronickej pankreatitídy možno nájsť až v 20 - 40% mutáciách inhibítora trypsínu. Zmeny v géne pre cystickú fibrózu možno zistiť asi u 5 - 10%.
Ďalšou dôležitou otázkou je, kto by nemal byť testovaný: mali by sme deti bez symptómov z rodín s dedičnou pankreatitídou a mutáciou trypsinogénu neskúmať alebo skúmať iba anonymne. Je to tak preto, že iba asi polovica detí v rodine, ktoré zdedia danú vlastnosť, skutočne ochorie.Pozitívny výsledok testu by rodinu iba znepokojil. Ďalším problémom je poistný charakter:
Ak je takáto mutácia známa, majú mutovaní ľudia (aj keď úplne bez príznakov a pravdepodobne nikdy neochorejú) značné problémy so zdravotným poistením.Ak neuvediete existenciu takejto mutácie, môže dôjsť k strate poistného krytia.
Na záver by som sa chcel poďakovať všetkým členom rodiny za ich mimoriadne štedrú podporu nášmu výskumu.
Prof. Dr. med. Volker Keim
Medical Clinic II, University of Leipzig
Philipp-Rosenthal-Strasse 27
04103 Lipsko
Tel 0341 97 122 33
Fax 0341 97 122 39
3. Vysvetlenie článku „Hereditary Pankreatitis“ (HP) v časopise „Deutsches Ärzteblatt“; z čísla 40, 2. októbra 1998
Zhrnutie: Dedičná pankreatitída je zriedkavá a vedie k zničeniu časti žľazy, ktorá produkuje a vylučuje inzulín, čím reguluje hladinu cukru v krvi. Môže sa preto vyvinúť diabetes mellitus. Vysoko rizikovými faktormi sú zmeny v podjednotkách určitého génu zodpovedného za predbežné štádium tráviaceho enzýmu (trypsín). Oneskorený rozpad tohto trypsínu pravdepodobne spôsobí jeho podráždenie a zápal pankreasu.Zhubný nádor je u týchto pacientov bežný. Pred vyšetrením genetickej zmeny by sa preto malo poskytnúť genetické poradenstvo na objasnenie rizika pre potomka, najmä ak ide o prediktívnu genetickú diagnózu zdravého príbuzného.
Úvod: HP je celkovo zriedkavá, je autozomálna (tj. Zmena sa netýka chromozómu X alebo Y určujúceho pohlavie, ale jedného zo 44 ďalších) a dedí sa dominantne (z 44 ďalších máte dve identické a s dominantnou dedičnosťou je zmena dostatočná) jeden z dvoch identických chromozómov na spustenie choroby).Kalcifikácia: akumulácia vápnika sa ukladá v pankrease.Prenikavosť XX%: XX% ľudí, ktorí majú túto mutáciu, tiež ochorejú.
Klinický obraz: Tkanivo pankreasu je stále menej a menej, ukladá sa tam vápnik, vytvárajú sa dutiny (pseudocysty).Epigastrické: v hornej časti bruchaPríznaky sú rovnaké ako pri „normálnej“ chronickej pankreatitíde. Cukrovka sa však zvyčajne vyskytuje skôr.Terapia: podávanie pankreatických enzýmov na kompenzáciu nedostatku, liečba cukrovky, vhodná liečba bolesti, prípadne chirurgický zákrok.
Histologické nálezy: (na základe obrazu tkaniva pankreasu pod mikroskopom) Resektát: časť tkaniva, ktorá bola odstránenáPankreas: je rozdelený na hlavu, telo a chvostInterlobulárna fibróza: pankreas je žľaza a je rozdelený na lobuly. Medzi týmito podjednotkami sa vytvára spojivové tkanivo.Združenie acinárnych buniek: Acinár je tiež termín používaný na rozdelenie tkaniva a znamená koniec žľazovej jednotkyDilatované kanály: zväčšené kanályAtrofický epitel: bunky, ktoré tvoria „vonkajšiu stenu“ žľazových kanálikov, ustúpili/zmenšili saOstrovy: Časti žľazy, ktoré produkujú inzulín a sú zabudované do zvyšku tkaniva ako ostrovčekyNekróza acinárnych buniek: deštrukcia buniek, ktoré predstavujú koniec časti žľazy.Intersticiálny edém: nahromadenie tekutiny (opuch) v priestore medzi mnohými časťami žliaz
Umiestnenie genetických chýb: Rodinná anamnéza: rodinná anamnéza chorobyPrejav: výskyt choroby7 q 35: chromozóm 7 má polovicu s krátkymi ramenami (= p) a jednu s dlhými ramenami (= q)Receptor T-buniek: súvisí s imunitným systémom (v tejto súvislosti nezaujímavý)Trypsinogén: neaktívny prekurzor trypsínu, ktorý produkuje pankreas ako enzým na trávenie
Zmena exónu 2: Vnorené: vloženéPo replikácii celého génu (prvýkrát) sa použije špecifický „primer“ (má funkciu nožníc), ktorý replikuje podjednotku (druhýkrát), iba ak má túto zmenu. Z toho vyplýva: 1 zhluk (= pásmo) so zdravým génom a dva zhluky (= pásy) so zmeneným génom.
Patogenetické koncepcie.
Exon 3:V dôsledku mutácie je aktivovaný trypsín stále viazaný na „inhibítor“ (bráni ďalšej účinnosti), ale pretrváva (ale zostáva dlhšie) v pankrease. Ak dôjde k obnovenej aktivácii alebo ak chýba tento inhibítor, aktivuje tento trypsín svojho vlastného prekurzora podľa princípu snehovej gule. Keďže trypsín je tráviaci enzým, tento prebytok napáda pankreas a takpovediac sa trávi.
Exon 2:Ľahšia alebo nekomplikovanejšia aktivácia predbežnej fázy, preto aj tu prebytok trypsínu.pre exón 3: prebytok je výsledkom chýbajúcej alebo nedostatočnej inaktivácie enzýmu; pre exón 2: nadmerné množstvo výsledkov z ľahšej aktivácie.Možnosť ďalších mutácií:Pretože príčina ochorenia sa prejavuje prostredníctvom trypsínu a jeho účinkom, nemalo by existovať príliš veľa možností na genetickú modifikáciu. Na aktiváciu a deaktiváciu sú potrebné veľmi špecifické enzýmy, takže existuje len niekoľko možností pre zmeny génov. Ak však existujú ďalšie, doteraz nepreskúmané možnosti/mechanizmy (nedostatok ochranných faktorov), je možné ešte viac zmien.V tejto genetickej zmene sa tento typ pankreatitídy líši od alkoholu spôsobeného.
Prejav choroby: Penetrácia: skutočný výskyt chorobyMnoho ľudí, ktorí majú genetické zmeny, vyvíja HP. Výnimky potvrdzujú pravidlo.Rakovina pankreasu: zhubná zmena v žľazových bunkách pankreasuOtlačok: „genómové dojmy“; rozdielna expresia (viditeľnosť) génu/génovej oblasti v závislosti od dedičnosti po otcovi alebo matke; vyššia pravdepodobnosť karcinómu v súvislosti s HP, ak sa dedí po otcovi.
Monitorovanie pacientov s HP: Výskyt: počet nových prípadov pacientov v súvislosti s určitým časovým obdobím a určitým počtom populácie (zvyčajne jeden rok a 100 000 ľudí)
Relevantnosť detekcie mutácií pre diagnostiku a terapiu: Opakujúce sa: opakujúce saBrušné: týkajúce sa brušnej oblastiKumulatívna: akumuluje sa v tomto okamihuPrediktívne: prediktívneMolekulárna genetika: výskum génovej štruktúry
Indikácia na vykonanie genetickej analýzy:
Žltá skrinka: Amyláza a lipáza sú dva špeciálne enzýmy, ktoré ak sú zvýšené, môžu naznačovať pankreatitídu.
Praktický dôkaz genetického defektu:
DNA: ľudský genóm ako celokLeukocyty: biele krvinkyKrv EDTA: krv, ktorá sa natiahne do malých skúmaviek pri odbere od pacienta. Skúmavka obsahuje špeciálnu zmes na optimálnu prípravu krvi na príslušné stanovenia.Skríning: bežné vyšetrenie s cieľom zaznamenať a kontrolovať čo najviac alebo všetkých pacientov; sa používa u novorodencov napríklad na diagnostiku dedičných chorôb a na schopnosť liečiť ich v počiatočnom štádiu.
Celý článok nájdete pod odkazom „Dtsch. Ärzteblatt“.