Zmena paradigmy v liečbe metastatického karcinómu prostaty
Rakovina prostaty, jedna z najbežnejších druhov rakoviny u mužov, sa zvyčajne vyvíja pomaly. Čím skôr sa zistí, tým väčšia je šanca pacienta na vyliečenie. Implementáciou skríningu rakoviny prostaty zavedením periodického stanovenia PSA (prostatický špecifický antigén) sa diagnostikuje čoraz viac rakoviny prostaty v lokalizovanom štádiu.
Názory na užitočnosť skríningu PSA však nie sú jednomyseľné, mnoho hlasov tvrdí, že implementácia skríningu sa ukázala byť nákladná a nie je vôbec nevyhnutná z dôvodu identifikácie rakoviny prostaty bez klinického významu. Asi 10 - 20% druhov rakoviny prostaty je však lokálne pokročilých, čo znamená, že presahujú rámec prostaty a ovplyvňujú susedné orgány. Väčšina úmrtí na rakovinu prostaty je spôsobená pokročilým ochorením lokoregionálne aj vzdialenými metastázami v dôsledku hematogénneho alebo lymfatického šírenia neoplastických buniek.
Vďaka genetickému substrátu je veľa druhov rakoviny prostaty bežnejšie v rodinách s anamnézou rakoviny prostaty. Fajčiari alebo konzumenti stravy s vysokým obsahom živočíšnych tukov alebo chrómu sú tiež vystavení vyššiemu riziku vzniku ochorenia.
Už je zrejmé, že vývoj rakoviny prostaty, rovnako ako každej rakoviny, je individuálny a závisí od proliferačného modelu každej rakoviny. Preto je nevyhnutné identifikovať pacientov s lokalizovaným ochorením, ale so značným rizikom recidívy po lokálnej liečebnej terapii alebo s metastázami. Populácia pacientov s rakovinou prostaty je mimoriadne heterogénna, a to tak z hľadiska štádia ochorenia, ako aj z hľadiska prognostických faktorov, ktoré súvisia s ochorením aj so zdravotným stavom každého pacienta.
Väčšina metastázujúcich karcinómov prostaty je výsledkom vývoja lokalizovaného karcinómu a oveľa menej ich je metastázujúcich de novo.
Klinický obraz pokročilého alebo metastatického karcinómu prostaty je mimoriadne polymorfný a zahŕňa anémiu, úbytok hmotnosti, patologické zlomeniny kostí, kompresiu chrbtice, bolesť, hematúriu, retenciu moču alebo inkontinenciu moču alebo chronické zlyhanie obličiek a je sekundárny k lokoregionálnemu vývoju ochorenia (v vo vnútri a mimo prostaty) alebo mimo prostaty (panvové alebo brušné lymfatické uzliny, kosti, pečeň atď.).
Liečba metastatického karcinómu prostaty je prevažne systémová
Hormonálna terapia, známa tiež ako androgénová deprivačná terapia, zostáva základným kameňom liečby metastatického karcinómu prostaty. Jeho hlavným účelom je znížiť cirkulujúcu hladinu mužských hormónov (androgénov) a zastaviť ich pôsobenie na bunky rakoviny prostaty. Hlavnými androgénmi sú testosterón a dihydroepiandrosterón (DHT), ktoré sú hlavným „palivom“ nádorových buniek. Prevažná väčšina týchto hormónov je syntetizovaná semenníkmi, zatiaľ čo malá časť sa vyskytuje v nadobličkách. Pri absencii hormonálnej stimulácie môže rakovina prostaty prejsť do remisie, s najväčšou pravdepodobnosťou niekoľko rokov. Remisia znamená absenciu všetkých príznakov a prejavov choroby.
Existuje niekoľko typov hormonálnej liečby vrátane:
- Agonisty LH-RH, ktoré napodobňujú pôsobenie hormónu uvoľneného hypotalamom a pôsobia na semenník. Účinok, ktorý je spočiatku stimulačný, sa prostredníctvom komplexného mechanizmu v hypotalame stáva inhibičným, čo vedie k blokáde syntézy testosterónu v semenníkoch.
- Kombinácia agonistu LH-RH s antiandrogénom. Keď sú blokované signály medzi mozgom a semenníkmi, môže sa u pacientov vyskytnúť fenomén vzplanutia spôsobený nadmerným vylučovaním testosterónu. Proti tomuto vylučovaniu môže pôsobiť antiandrogén, ktorý mu bráni v naviazaní na nádorovú bunku
- Antagonisty LH-RH, ktoré blokujú signál medzi mozgom a semenníkom. Tieto produkty produkujú oveľa rýchlejší pokles hladín testosterónu v porovnaní s agonistami LHRH a navyše nemajú počiatočný stimulačný účinok.
V evolúcii sa metastatický karcinóm prostaty, pôvodne reagujúci na hormonálnu liečbu, stáva progresívne rezistentným na hormonálnu blokujúcu liečbu. Hlavnou indikáciou je progresívne zvýšenie sérového PSA, napriek hladinám testosterónu v sére pod 30 ng. Napriek počiatočnej odpovedi takmer u všetkých pacientov došlo k progresii do entity zvanej kastračne rezistentný karcinóm prostaty. Pochopenie jej biológie, ako aj istota pokračovania hormonálnej stimulácie napriek jej rezistencii viedli k objaveniu nových terapeutických látok.
Antineoplastická chemoterapia
V tejto súvislosti predstavuje veľmi dôležitú terapeutickú možnosť.
Terapeutické štandardy v súčasnosti podporujú podávanie chemoterapie súbežne s hormonálnou terapiou analógom LH-RH od samého začiatku u pacientov s negatívnou prognózou, symptomatických pacientov a s veľkým rozšírením metastatického ochorenia. Tento prístup v zásade zmenil štandardnú terapeutickú paradigmu, podľa ktorej chemoterapia nasledovala po hormonálnej liečbe.
Abirateronacetát je jednou z nových hormonálnych terapií, ktoré blokujú syntézu testosterónu na všetkých 3 úrovniach (semenníky, nadobličky, prostata). Abiraterón sa na celom svete odporúča ako pred chemoterapiou, tak aj po chemoterapii. V Rumunsku je, bohužiaľ, schválený a používaný iba v post-chemoterapii.
Orteronel (TAK-700) ALEBO galeterón (TOK-001) sú ďalšie mimoriadne zaujímavé zlúčeniny, ktoré podľa predbežných údajov zo štúdií fázy I a II inhibujú CYP17.!
Ďalšiu skupinu látok predstavujú antagonisti androgénových receptorov, ktorých hlavným exponentom je enzalutamid (MDV3100). Schválenie tejto molekuly je pred aj po chemoterapii.
Terapeutický arzenál bol obohatený o nové chemoterapeutikum nazývané Cabazitaxel, ktoré je derivátom Docetaxelu. Chemoterapeutikum sa bežne používa na začiatku ochorenia spolu s hormonálnou liečbou a po nej.
Cieľová terapia sa teraz zameriava aj na kastračne odolný karcinóm prostaty. Pamätajte na inhibítor kaskády MET, ako aj na VEGFR2, kabozantinib, ktorý významne inhibuje aktivitu MET, ale aj na ďalšie gény, ako sú RET, KIT alebo AXL. Dasatinib je tiež ďalším silným inhibítorom tyrozínkinázy z rodiny génov SRC. Pretože SRC je ústredným sprostredkovateľom aktivity osteoklastov, jeho zapojenie je hlavné v patogenéze kostných metastáz rakoviny prostaty.
Rakovina prostaty je tiež atraktívnym cieľom niekoľkých protinádorových vakcín z dôvodu nadmernej expresie antigénov spojených s nádorom, ktoré umožňujú imunitnému systému vyvolať špecifickú protinádorovú imunitnú odpoveď. Už notoricky známym príkladom je Sipuleucel T, čo je vakcína, ktorej hlavnou úlohou je stimulovať bunkovú imunoterapiu proti veľkému počtu receptorov alebo Prostvac SF.
V neposlednom rade je imunoterapia vo forme ipilimumabu účinnou alternatívou v určitých prípadoch kastračne rezistentného karcinómu prostaty.
Pokrok v liečbe rakoviny prostaty rezistentnej na kastráciu je významný a premieta sa do zvýšeného prežívania bez progresie, ako aj do zvýšeného celkového prežívania. Terapeutický arzenál je čoraz hustejší, a preto je nevyhnutné identifikovať biomarkery, ktoré rozdelia pacientov do kategórií, a podľa toho zvoliť optimálnu možnosť z hľadiska účinnosti aj možných vedľajších účinkov.