Zriedkavé choroby (2) Pozerajte sa pozorne a „premýšľajte o tom“

Zylka-Menhorn, Vera

pozorne

Lyzozomálne skladovacie choroby sú v každodennom detskom živote často prehliadané, nesprávne interpretované alebo rozpoznané príliš neskoro. Možnosti terapie sú premrhané. Podozrivé prípady by mali byť včas odoslané do metabolického centra

Lysozomálne skladovacie choroby (LSD), ako je Fabryho choroba, Gaucherova choroba a Hunterova choroba, sú zriedkavé choroby (SE) s výskytom 1: 7 500. Jedná sa o systémové ochorenia so širokou, často nešpecifickou a preto ťažko klasifikovateľnou paletou príznakov. „Vrodené metabolické choroby sa môžu prejaviť v akomkoľvek veku, pričom prvý prejav sa pozoruje u viac ako 50% prípadov v prvom roku života,“ uviedol profesor Dr. med. Julia Hennermann, vedúca detskej nemocnice Univerzity Villa Metabolica v Mainzi, na konferencii Nemeckej spoločnosti pre detskú a dorastovú medicínu (DGKJ) v Hamburgu.

Podľa Hennermanna prípad 15-ročného chlapca jasne ukazuje, aké dôležité je bližšie sa zaoberať nejasnými prípadmi. Malý chlapec dostával liečbu rastovým hormónom od svojich štyroch rokov, chodil na stredné školy s dobrými známkami a trikrát týždenne športoval. Sťažoval sa na opakujúce sa bolesti dolných končatín, ako aj na bodové červenkasté zmeny na oboch kolenách (angiokeratómy). Laboratórne a klinické vyšetrenie nepreukázalo žiadne abnormality. Dôkladná prehliadka tváre odhalila bodkovité červenkasté zmeny (angiokeratómy) na okraji pier. Ďalšie vyšetrenia odhalili miernu proteinúriu. RTG hrudníka a sonografia brucha boli normálne.

Klasické príznaky chýbajú

V takom prípade bodové červenkasté zmeny na koži viedli k diagnóze, uviedol Hennermann. U detí s Fabryho chorobou sa pôvodne pozorovali angiokeratómy (asi 80%), akropartestézie (asi 80%), intolerancia tepla a chladu a hypohidróza. Metabolická porucha sa dedí X-chromozomálne. Chlapci aj dievčatá sú klinicky postihnutí. Mutácie génu GLA sa dedia, čo vedie k skutočnosti, že enzým a-galaktozidáza nie je k dispozícii alebo iba v nedostatočnom množstve na lyzozomálny rozklad globotriaosylceramidu (Gb3), takže sa Gb3 hromadí v bunkách. To vedie k progresívnym poruchám bunkových funkcií a multiorgánovému ochoreniu. Deti často trpia neuropatickými záchvatmi bolesti a gastrointestinálnymi ťažkosťami. Avšak: neexistujú klasické príznaky, pacienti sú často mono- alebo oligosymptomatickí.

Na potvrdenie diagnózy by sa malo chlapcom skontrolovať, či je aktivita α-galaktozidázy znížená. U pacientok sa v zásade vyžaduje molekulárne genetické vyšetrenie. Špecifický dôkaz zákalu rohovky (rohovka verticillata) je ďalšou indikáciou prítomnosti Fabryho choroby. Progresiu je možné spomaliť pomocou enzýmovej substitučnej liečby (agalsidáza alfa).

Ako druhý prípad Hennermann predstavil 10-ročné dievča z Kosova, ktoré 5 týždňov trpelo silnými bolesťami a opuchmi pravej dolnej časti nohy. Dievčatko nemalo horúčku a občas krvácalo z nosa. Prvýkrát sa zväčšená pečeň zaznamenala o 6 mesiacov skôr. V laboratóriu sa zaznamenala trombocytopénia a leukopénia a Hb sa mierne znížila.

Sonografia dolnej časti nohy a brucha naznačila infarkt kostí a hepatosplenomegáliu: Dieťa má Gaucherovu chorobu, najbežnejšiu z asi 50 lyzozomálnych střádavých chorôb. Na potvrdenie diagnózy odporúča Hennermann meranie aktivity chitotriosidázy a aktivity beta-glukocerebrozidázy v krvi.

Mutácie v géne GBA, ktoré sa dedia ako autozomálne recesívne znaky, sú zodpovedné za široké spektrum príznakov Gaucherovej choroby. Génové mutácie vedú k deficitu enzýmu beta-glukocerebrozidázy, takže sa glukocerebrozid nerozkladá, ale naopak sa hromadí v makrofágoch. Charakteristické makrofágy naplnené glukocerebrozidom sa tiež nazývajú Gaucherove bunky.

Spravidla sa nachádzajú v slezine, pečeni a kostnej dreni a príležitostne v pľúcach. „Tieto orgány sú preto tiež klinickými predilekčnými miestami pre Gaucherovu chorobu,“ hovorí Hennermann. Typickými príznakmi, ktoré môžu naznačovať ochorenie, sú splenomegália, hepatomegália, postihnutie kostí (napríklad nekróza kostí), trombocytopénia a/alebo anémia.

„Vizuálna diagnostika a myslenie na lyzozomálne ochorenie ukladania“ je tiež dôležitá v PD Dr. Nicole Muschol, Univerzitná detská klinika v Hamburgu-Eppendorfe, predstavila prípad: Po nenápadnom tehotenstve a nenápadnej rodinnej anamnéze sa narodilo pomerne ťažké a veľké dieťa. „O 3 týždne matka informovala, že novorodenec dýchal abnormálne,“ vysvetlil Muschol. Nasledovala recidivujúca bronchitída, po ktorej nasledoval zápal pľúc vo veku 3 mesiacov, po ktorom nasledovali obštrukčné apnoe.

Plánovaná adenotómia v 11. mesiaci života spočiatku zlyhala kvôli príliš veľkému jazyku, ktorý však potom bol vykonaný na inej klinike o 12 mesiacov. Na chlapcovi zarážali aj jeho hrubé rysy a veľká hlava. "Bol stále príliš veľký a ťažký s príliš veľkou hlavou," uviedol Muschol. Brucho bolo vypuklé a bolo vidno malú pupočnú kýlu. Nešlo o splenomegáliu, ale o hepatomegáliu. Obzvlášť zreteľné boli obmedzenia v oblasti spoločnej mobility a oneskorenie vo vývoji jazykov.

Glykozaminoglykány v moči

Na základe týchto príznakov bola stanovená diagnóza Hunterovej choroby (mukopolysacharidóza typu II, MPS) po 21 mesiacoch. „Typickými nálezmi sú dysmorfizmus, hepatomegália a kontraktúry kĺbov, ako aj nedostatok zákalu rohovky v porovnaní s inými chorobami MPS,“ hovorí Muschol. Laboratórna diagnostika bola enzýmová aktivita iduronát-2-sulfatázy pod detekčným limitom, koncentrácia glykozaminoglykánov v moči bola výrazne zvýšená. Molekulárne genetické vyšetrenie diagnózu potvrdilo.

Hunterova choroba sa dedí aj spôsobom viazaným na X. Mutácie v géne IDS znamenajú, že sa enzým iduronát-2-sulfatáza (I2S) neprodukuje alebo sa produkuje v nedostatočnom množstve. Pretože I2S je vo veľkej miere zodpovedný za odbúravanie glykozaminoglykánov (GAG), tieto sa hromadia v bunkách, čo vedie k bunkovej dysfunkcii. So zvyšujúcou sa koncentráciou GAG dochádza k funkčným obmedzeniam dýchacích orgánov, kardiovaskulárneho systému, CNS a kostry. „Rozlišujú sa dve formy progresie: neuropatická a ne neuropatická,“ uviedol konkrétne Muschol. Od toho závisí prognóza ochorenia.

Typickými znakmi Hunterovej choroby u malých detí sú pupočná alebo trieslová kýla, časté infekcie ORL, zväčšené rysy tváre, hepatosplenomegália a stuhnutosť kĺbov. Po pôvodne normálnom vývoji je neuropatická forma spojená s vývojovými poruchami, regresiou a demenciou.

Terapeuticky je idursulfáza účinná substitučná enzýmová terapia, ktorá spomaľuje progresívny priebeh ochorenia. Čím skôr je terapia zahájená, tým väčšia je jej úspešnosť. „Preto by mali pediatri myslieť na Hunterovu chorobu u dojčiat a detí s opakujúcimi sa infekciami horných dýchacích ciest, pupočnými a/alebo inguinálnymi herniami a dyspláziou bedrového kĺbu. V prípade pochybností by mali byť podozrivé prípady včas odoslané do metabolického centra na ďalšie objasnenie, “uviedol Muschol.