30 HDL-C Nový terapeutický cieľ
úvod
Kardiovaskulárne choroby sú v dnešnom západnom svete stále hlavnou príčinou úmrtí.Ateroskleróza je ochorenie, ktoré je determinované genetickými a environmentálnymi faktormi. Medzi nezávislé rizikové faktory patrí okrem veku, pohlavia, vysokého krvného tlaku, fajčenia, cukrovky a pozitívnej rodinnej anamnézy aj vysoké hodnoty LDL cholesterolu (lipoproteín s nízkou hustotou) a nízke hladiny HDL (lipoproteín s vysokou hustotou).
Usmernenia
Súčasné pokyny sú primárne zamerané na znižovanie hladín LDL cholesterolu a ako prvolíniovú liečbu odporúčajú inhibítory HMG-Co-A reduktázy (statíny). Americká a európska spoločnosť odporúča nasledovné: V rámci primárnej prevencie je potrebné dodržiavať hornú hranicu 5,0 mmol/l (190 mg/dl) pre celkový cholesterol a maximálne 3 mmol/l (115 mg/dl) pre LDL cholesterol.
Dolné medzné hodnoty platia pre pacientov so zjavným kardiovaskulárnym ochorením a pre pacientov s diabetes mellitus: celkové hodnoty cholesterolu by mali byť ≤4,5 mmol/l (≤175 mg/dl) a hodnoty LDL cholesterolu ≤2,5 mmol/l (≤100 mg/dl).
Pre hodnoty HDL cholesterolu neboli doposiaľ stanovené minimálne hodnoty. Nízke hladiny HDL cholesterolu ≤1,0 mmol/l (≤40 mg/dl) u mužov a ≤ 1,3 mmol/l (≤46 mg/dl) u žien sa považujú za nezávislé rizikové faktory kardiovaskulárnych ochorení.
Epidemiológia
Epidemiologické štúdie preukázali, že zvýšenie HDL iba o 10 mg/dl (0,26 mmol/l) znižuje riziko infarktu myokardu o 30%. Podobná inverzná korelácia medzi rizikom srdcového infarktu a vysokými hladinami v sére sa preukázala u apolipoproteínu A-1, hlavného štruktúrneho proteínu HDL.
Asi 40% pacientov so zjavnou CAD, najmä mladých pacientov, má nízku hladinu HDL, ale normálnu hladinu celkového a LDL cholesterolu. Nízke hodnoty HDL sa často vyskytujú v kombinácii s familiárnou hyperlipidémiou, ako aj v súvislosti s inzulínovou rezistenciou, obezitou a arteriálnou hypertenziou alebo metabolickým syndrómom.
Pri vývoji artériosklerózy sú stále dôležitejšie zápalové mechanizmy - zápalové markery, ako sú vysoko senzitívne CRP (hs-CRP) a interleukín 6 (IL-6), sú prognostické u pacientov s ochorením koronárnych artérií. Zápalová kaskáda znižuje normálnu schopnosť endotelu produkovať oxid dusnatý (NO). Dochádza k adhézii a migrácii leukocytov do cievnej steny. Trombocytom už nemožno zabrániť v agregácii na stene cievy.
Účinok HDL
HDL cholesterol hrá ústrednú úlohu pri spätnom prenose cholesterolu; transportuje cholesterol z periférnych tkanív späť do pečene, čím sa znižuje absorpcia cholesterolu periférnymi tkanivami. Mechanizmy pôsobenia HDL však idú ďaleko za rámec iba reverzného transportu cholesterolu. Častice HDL majú rôzne účinky: Môžu zabrániť oxidačnému poškodeniu častíc LDL v stene cievy. Ďalej môže HDL a jeho apolipoproteín A-1 viazať rôzne lipopolysacharidy a endotoxíny a neutralizovať ich. HDL cholesterol môže inhibovať aktiváciu komplementu a zabrániť infiltrácii makrofágov do steny krvných ciev.
Celkovo možno HDL cholesterolu pripísať protizápalový, antitrombotický, antiapoptotický a tiež antioxidačný účinok. Tieto pleiotropné účinky robia z HDL ideálny cieľ pre nové terapeutické prístupy k prevencii a liečbe kardiovaskulárnych chorôb.
Výsledky štúdie
„Helsinská srdcová štúdia“ poskytla prvé náznaky pozitívnych účinkov HDL na človeka. U 4 000 mužov so zvýšenou hladinou cholesterolu s gemfibrozilom sa zistilo 11% zvýšenie hodnôt HDL cholesterolu. Štatistická analýza ukázala, že HDL bol nezávislým prediktorom poklesu kardiovaskulárnych príhod.
Nasledovalo niekoľko populačných štúdií, ktoré tiež preukázali, že HDL je jedným z najsilnejších nezávislých ukazovateľov kardiovaskulárnych chorôb.
Konvenčné prístupy k zvyšovaniu HDL cholesterolu preukázali malý úspech. Mierna konzumácia alkoholu, zvýšená fyzická aktivita a ukončenie konzumácie nikotínu môžu zvýšiť hladinu HDL v plazme maximálne o 10%.
Doplnky kyseliny nikotínovej môžu zvýšiť hladinu HDL až o 30%.
Ako sme mohli preukázať, intravenózna infúzia s rekonštituovaným HDL normalizuje narušenú funkciu endotelu u pacientov s hypercholesterolémiou zvýšením biologickej dostupnosti NO.
Ďalšie predklinické štúdie preukázali, že intravenózne podanie homológneho HDL získaného pomocou plazmaferézy môže zabrániť progresii artériosklerózy a dokonca znížiť predchádzajúce príznaky artériosklerózy, takzvané „mastné pruhy“.
Terapeutickým variantom by sa tiež mohol stať špeciálny variant HDL cholesterolu ApoA-1 Milano. V 80. rokoch talianski vedci objavili tento konkrétny variant HDL cholesterolu u obyvateľov malého mesta pri Gardskom jazere. Je obzvlášť účinný pri odstraňovaní cholesterolu z arteriálnej steny. V malej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii dostávalo 47 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom infúzie ApoA-1-Milano, variantu apolipoproteínu A-1, každých 5 týždňov. Objem ateroómu postihnutej koronárnej artérie pred a po tejto terapii sa dal odhadnúť pomocou intravaskulárneho ultrazvukového vyšetrenia. Štatistické vyhodnotenie by mohlo preukázať výrazné zníženie objemu ateroómu o 1 až 4 percentá. Tieto aplikácie však vyžadujú intravenóznu infúziu, a preto nie sú vhodné na dlhodobú liečbu.
Podobný účinok na hladinu HDL v sére bol pozorovaný u transgénnych myší a králikov, keď bol nadmerne exprimovaný gén pre ľudský apolipoproteín A-1.
Ako je možné zvýšiť hladinu HDL?
Podstatné zvýšenie HDL je možné dosiahnuť pomocou fibrátov. Čoskoro by mali byť k dispozícii nové triedy látok. Obzvlášť sľubnou skupinou sú inhibítory prenosového proteínu cholesterylesteru (CETP).
Táto skupina látok inhibuje prenos cholesterylesterov na tukové zložky obsahujúce apolipoproteín B, čo vedie k zvýšeniu HDL frakcie. Dve sľubné látky, torcetrapib a JTT-705, boli v počiatočných klinických štúdiách schopné dosiahnuť zvýšenie HDL cholesterolu na 34% - 91%. V kombinácii so statínmi sa tiež meralo značné zvýšenie hodnôt HDL až o 106% počiatočných hodnôt.
V ďalšej fáze sa však musí preukázať, že zvýšenie hodnôt HDL môže tiež viesť k prospektívnemu klinickému zlepšeniu.
Boli sme schopní poskytnúť prvé klinické údaje o tomto. U pacientov s hyperlipidémiou došlo k zlepšeniu vaskulárnych funkcií 4 týždne po požití inhibítora CETP JTT-705. Platí to najmä pre pacientov s nízkymi hodnotami HDL.
Trieda látok inhibítorov CETP doteraz preukázala úspešné zvýšenie hodnôt HDL s malými vedľajšími účinkami. Teraz musia nasledovať veľké klinické štúdie, ktoré potvrdia prínos pre budúce kardiovaskulárne príhody.
Obrázok 1: HDL má okrem svojej ústrednej úlohy pri spätnom transporte lipidov aj protizápalové, pro-fibrinolytické a antioxidačné vlastnosti. Tieto pleiotropné účinky robia z HDL cholesterolu ideálny cieľ pre nové terapeutické prístupy k primárnej a sekundárnej prevencii kardiovaskulárnych chorôb.
Obrázok 2: Rôzne lipoproteíny majú odlišné úlohy. Po absorpcii cholesterolu HDL časticami vedie esterifikácia pomocou LCAT (lecitín: cholesterol acyltransferáza) k tvorbe sférických β3-HDL častíc, ktoré naopak môžu absorbovať viac cholesterolu. Enzymový proteín na prenos esteru cholesterolu (CETP) vymieňa cholesterylestery s triglyceridmi. Cholesterylestery sa potom odstránia z krvného obehu prostredníctvom LDL receptora. Častice HDL sú absorbované pečeňou prostredníctvom „vychytávacieho receptora“ SR-BI.
DR. med. Frank Hermann
Kardiologická klinika, Fakultná nemocnica v Zürichu