Abstrakt 1330 Ochrana pred inzulínovou rezistenciou a obezitou deléciou sfingozín-1-fosfátu

Úvod: Diabetes mellitus 2. typu (T2DM) je jednou z najbežnejších chronických chorôb vo všetkých priemyselných krajinách. DM úzko súvisí s obezitou a rozhodujúcim rizikovým faktorom pre kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu. Napriek veľkým prielomom v oblasti včasnej detekcie a liečby sú potrebné nové farmakologické terapie, najmä tie, ktoré sa zameriavajú na kardiovaskulárne riziko spojené s DM. Bioaktívny sfingolipid sfingosín-1-fosfát (S1P) sa vyskytuje v plazme hlavne v HDL a má rozhodujúce vazoaktívne, antihypertenzívne a kardioprotektívne vlastnosti ako priamo, tak v kontexte ischemických predpokladov. Sfingolipidy súčasne hrajú dôležitú úlohu pri mnohých metabolických ochoreniach. Účasť S1P a jeho receptorov na patogenéze DM a obezite vyvolanej stravou (DIO) nie je známa.

pred

Hypotéza: Zmeny v metabolizme S1P majú kauzálnu úlohu v patogenéze DIO a inzulínovej rezistencie.

Metódy: Genetické zvýšenie plazmatických koncentrácií S1P a S1P v tkanivách u myší v dôsledku tamoxifénom indukovanej globálnej delécie S1P lyázy, jediného enzýmu zodpovedného za ireverzibilnú degradáciu S1P (myši actb-CreERT2-Sgpl1flox/flox). Analýza metabolizmu glukózy a inzulínu pomocou testov glukózovej tolerancie (GTT) a testov inzulínovej tolerancie (ITT) pri normálnej a vysokokalorickej tukovej diéte (HFD). Hmotnostná spektrometria (LC-MS/MS) pre sfingolipidy. Histomorfometria pre veľkosť adipocytov. MRI na celotelovú analýzu tukového tkaniva.

Výsledky: Delécia S1P lyázy mala za následok redukciu hmotnosti (8%) pri normokalorickej diéte, ktorá bola sprevádzaná poklesom bieleho tukového tkaniva (WAT), znížením koncentrácie leptínu v plazme, znížením strednej veľkosti adipocytov a potlačením génov špecifických pre diferenciáciu tukového tkaniva (LPL, CD36, PPARγ)., CEBPα). Okrem toho mali zvieratá s deficitom S1P lyázy významne lepšiu glukózovú toleranciu a zvýšenú citlivosť na inzulín v porovnaní s kontrolnými zvieratami. Ako sa dalo očakávať, kontrolné zvieratá počas HFD výrazne pribrali (24%) a ich perogonadálny WAT sa zvýšil o 127%. Naproti tomu u zvierat s deficitom S1P lyázy sa nezmenila ani telesná hmotnosť, ani hmotnosť WAT, ani veľkosť adipocytov. Počas HFD sa u kontrolných zvierat vyvinula patologická glukózová tolerancia a rozsiahla inzulínová rezistencia, čo nakoniec viedlo k zníženiu koncentrácie inzulínu v plazme. Na rozdiel od toho glukózová tolerancia, citlivosť na inzulín a hladina inzulínu zostali nezmenené u zvierat s deficitom S1P lyázy pri HFD. Zodpovedné mechanizmy a receptory S1P sa v súčasnosti charakterizujú.

Záver: Modifikácie hladín S1P in vivo chránia pred DIO a inzulínovou rezistenciou a môžu predstavovať základ pre nové terapeutické a preventívne prístupy pre T2DM. Vzťah medzi antidiabetickými a kardioprotektívnymi účinkami S1P by mohol poskytnúť nové terapeutické možnosti pre kardiovaskulárne ochorenia spojené s T2DM.