Akú úlohu majú fosfátová rovnováha a vaskulárne kalcifikácie pri chronickom zlyhaní obličiek
Akú úlohu pri chronickom ochorení obličiek majú fosfátová rovnováha a vaskulárne kalcifikácie?
úvod
Súčasná literatúra naznačuje pomerne jasne, že fosfát môže mať nepriaznivé účinky na kardiovaskulárny systém. Pri našich súčasných stravovacích návykoch prijímame (príliš) veľa fosfátov (asi 1 000 - 1 500 mg/deň). Naše telo musí prísne kontrolovať fosfátovú rovnováhu. Dysregulácia fosfátovej rovnováhy nastáva najmä pri chronickej obličkovej nedostatočnosti. Kardiovaskulárne účinky toxicity fosforečnanov sa pravdepodobne veľmi urýchlia a povedú k rozsiahlej vaskulárnej kalcifikácii [1].
Homeostáza fosfátov
Fosfát prijatý jedlom sa absorbuje najmä v tenkom čreve, zhruba v rovnakých častiach transcelulárnym aktívnym kotransportom fosforečnanu sodného (NaPi-IIb) a paracelulárnym transportom. Fosfáty umelo pridávané do potravín budú pravdepodobne oveľa vstrebateľnejšie ako fosfáty nachádzajúce sa v rastlinných potravinách. Hladiny fosfátov v krvi vykazujú jasný cirkadiánny rytmus a sú nízke ráno, ale vysoké v noci [1,2,3].
Pri fyziologickom pH by sa cirkulujúci fosfát skutočne komplexoval s vápnikom a tvoril by kryštály hydroxyapatitu. Tomu v krvi a vaskulárnom tkanive bránia takzvané inhibítory kalcifikácie, ako sú fetuín-A, proteín matrix-GLA (kyselina y-karboxyglutámová) alebo pyrofosfát. Tieto inhibítory kalcifikácie môžu zabrániť rastu hydroxyapatitu zapuzdrením častíc fosforečnanu vápenatého do častíc primárneho proteínu fosforečnanu vápenatého (CPP). Ak je mineralizačný stres príliš veľký alebo sú prítomné nedostatočné inhibítory kalcifikácie, vytvárajú sa „zlyhávajúce“ sekundárne CPP, ktoré podporujú ektopickú kalcifikáciu. Vlastnosti rovnováhy medzi fosfátom a „antikalcifikáciou“ je možné určiť testovaním sklonu k kalcifikácii v krvi pacienta [4].
Za fyziologických podmienok sa môže fosfát ukladať v kostiach pomocou vápnika. Cirkulujúci fosfát je tiež filtrovaný v obličkách a v. a. reabsorbovaný transcelulárne v proximálnom tubule kotransportérmi fosforečnanu sodného NaPi-IIa, NaPi-IIc a PiT-2. Hladiny cirkulujúceho fosfátu sú regulované 3 hormónmi [5]:
Paratyroidný hormón (PTH) riadi skorú fázu reabsorpcie fosfátu po absorpcii fosfátu a podporuje uvoľňovanie FGF23 („fibroblastový rastový faktor 23“). PTH inhibuje reabsorpciu fosfátov internalizáciou renálnych transportérov fosfátov. PTH tiež podporuje uvoľňovanie vápnika a fosfátu z kosti a tvorbu kalcitriolu v obličkách.
FGF23 sa tvorí v kostiach a rovnako ako PTH vedie k zvýšenému vylučovaniu fosfátov obličkami. FGF23 však inhibuje tvorbu kalcitriolu v obličkách a uvoľňovanie PTH v prištítnej žľaze.
Aktívny vitamín D3 (1,25 [OH] 2D3 alebo kalcitriol) sa produkuje v proximálnom tubule obličiek. Kalcitriol podporuje vstrebávanie vápniku a fosfátov v čreve zvýšením aktívneho transportu. To, či kalcitriol môže tiež zvýšiť reabsorpciu fosfátov v obličkách, je stále kontroverzné. Kalcitriol inhibuje uvoľňovanie PTH a podporuje uvoľňovanie FGF23.
K dispozícii je uzavretá riadiaca slučka, ktorá udržuje hladinu fosfátov na konštantnej úrovni. Inhibítory kalcifikácie zabraňujú zrážaniu cirkulujúceho vápnika a fosfátu v krvi a tkanive (obr. 1).
Fosfátová dysregulácia pri chronickom zlyhaní obličiek
So znižujúcou sa funkciou obličiek klesá filtrácia fosfátu, čo aktivuje endokrinný systém na vylučovanie fosfátov. Keď sa rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) zníži na 60 ml/min/1,73 m2, hladiny FGF23 stúpajú a hladiny kalcitriolu klesajú. Hladiny PTH stúpajú iba s oneskorením, keď funkcia obličiek naďalej klesá. To znižuje renálnu reabsorpciu fosfátov a vylučovanie fosfátov zostáva konštantné aj napriek zníženej filtrácii [1].
Ak GFR klesne pod 30 ml/min/1,73 m2, redukovanú filtráciu fosfátov už nie je možné kompenzovať inhibíciou renálnej reabsorpcie. Hladina fosfátov stúpa a dochádza k hyperfosfatémii. To ďalej stimuluje uvoľňovanie FGF23 v kosti a vo výsledku sa hladiny kalcitriolu ďalej znižujú. Je zaujímavé, že existuje zníženie α - Klotho, koreceptora pre FGF23 v obličkách, čo by mohlo oslabiť fosfaturické účinky FGF23 [1].
Znížené hladiny kalcitriolu vedú k nižšej transcelulárnej absorpcii vápnika a fosfátu v čreve. Nie je jasné, či a ako je regulovaná absorpcia paracelulárnych fosfátov. V prípade vysokej absorpcie fosfátov, aspoň teoreticky, môže byť inhibícia aktívneho transportu fosfátov úplne kompenzovaná paracelulárnym transportom fosfátov. Transport paracelulárnych fosfátov možno znížiť pomocou nových liekov, ako je inhibítor NHE3 („výmenník sodíka a vodíka 3“) Tenapanor [2].
Znížené hladiny kalcitriolu vedú k zníženiu intestinálnej absorpcie vápnika. Ak zlyhajú alebo sú preťažené inhibítory kalcifikácie, vápnik sa komplexuje s fosfátom. Výsledkom týchto účinkov je, že „receptor snímajúci vápnik“ na prištítnej žľaze už nie je dostatočne aktivovaný, čo vedie k zvýšenému uvoľňovaniu PTH, čo znamená, že z kosti sa viac vstrebáva vápnik a fosfát [5].
Všimnite si.
S pokročilým chronickým zlyhaním obličiek sa fosfát už nedostatočne vylučuje obličkami napriek zvýšeným hladinám FGF23 a PTH. Črevnú absorpciu fosfátov pravdepodobne nemožno kompenzačne znížiť. Fosfát sa čoraz viac uvoľňuje z kostí vápnikom. Vysoké hladiny fosfátov preťažujú inhibítory kalcifikácie (obr. 1).
Fosfátom indukovaná vaskulárna kalcifikácia
Teraz je veľmi dobre zdokumentované, že hyperfosfatémia pri zlyhaní obličiek je spojená so škodlivými účinkami na kardiovaskulárny systém a so zvýšenou kardiovaskulárnou úmrtnosťou. Je zaujímavé, že podobné asociácie možno pozorovať aj u zdravej populácie; H. dokonca aj pri hladinách fosfátov, ktoré sú v „normálnom rozmedzí“. Mechanizmy, pomocou ktorých fosfát sprostredkuje nepriaznivé účinky, ešte neboli definitívne dokázané. Dôležitým účinkom by mohol byť rozvoj mediálnej vaskulárnej kalcifikácie (Mönckebergova mediálna skleróza), ktorá sa vyskytuje vo svalovej vrstve tepien. To sa významne líši od intimálnej kalcifikácie aterosklerotického plaku [1, 6].
Bunky hladkého svalstva ciev pravdepodobne hrajú ústrednú úlohu pri mediálnej vaskulárnej kalcifikácii. Za normálnych podmienok tieto bunky bránia ektopickej mineralizácii produkciou inhibítorov kalcifikácie, ako je pyrofosfát. Avšak pri vysokej hladine fosfátov sa tieto bunky môžu transformovať na bunky s osteoblastickými a chondroblastickými vlastnosťami. Túto transdiferenciáciu môžu podporovať aj zápalové procesy a hyperglykémia [7].
Transdiferencované vaskulárne svalové bunky spôsobujú niekoľko účinkov [7]:
Zabraňujú funkcii inhibítorov kalcifikácie, v. a. štiepením inhibítora kryštalizácie pyrofosfátu.
Transdiferencované vaskulárne svalové bunky uvoľňujú apoptotické a exozomálne vezikuly, ktoré pôsobia ako kalcifikačný nidus a riadia tvorbu kryštálov hydroxyapatitu.
Fyziologická extracelulárna matrix je rozdelená a prevedená na kosť podobnú matrix.
Uvoľňujú sa osteogénne a zápalové cytokíny, ktoré zvyšujú premenu ďalších vaskulárnych svalových buniek.
Tieto účinky vedú k vytvoreniu prokalcifikačného prostredia v tepnách, ktoré má určité paralely s mineralizáciou kostí. To umožňuje aktívnu a regulovanú mineralizáciu ciev. Ako tieto kalcifikácie nepriaznivo ovplyvňujú kardiovaskulárny systém, nie je presne známe. Dôležitú úlohu pravdepodobne zohráva stuhnutie ciev so zvýšeným srdcovým stresom a narušenie autoregulácie prietoku krvi orgánu [6, 8].
Všimnite si.
Hyperfosfatémia pri chronickom ochorení obličiek podporuje rozvoj vaskulárnych kalcifikácií a osteo-/chondrogénnu transdiferenciáciu buniek vaskulárnych svalov. Transdiferencované vaskulárne svalové bunky iniciujú aktívnu mineralizáciu ciev.
záver pre prax
Fosfátová rovnováha má pravdepodobne stále podceňovaný význam a v porozumení zlyhania obličiek stále existujú početné medzery.
Rozumné sú dietetické opatrenia na zníženie ľahko vstrebateľných fosfátov a podávanie fosfátových spojív.
Inhibícia absorpcie fosfátov v čreve pravdepodobne nie je dostatočná na kompenzáciu preťaženia fosfátmi, pretože fosfát sa tiež uvoľňuje z kosti.
V predklinickom výskume existujú počiatočné prístupy k tomu, ako je možné znížiť toxické účinky fosfátu a tvorbu vaskulárnych kalcifikácií. Medzi tieto prístupy patrí napríklad suplementácia horčíka alebo zinku, blokáda aldosterónu alebo liečba vitamínom K, ale zatiaľ neexistujú klinické údaje o rozšírenom využívaní týchto prístupov.
Nové diagnostické testy, ako je sklon k kalcifikácii v krvi, by mohli v budúcnosti poskytnúť cenné klinické informácie.
literatúry
Vervloet MG a kol. (2017) Úloha fosfátu pri chorobe obličiek. Nat Rev Nephrol 13 (1): 27-38
Levi M a kol. (2019) Mechanizmy transportu fosfátov. Nat Rev Nephrol 15 (8): 482-500
St-Jules DE a kol. (2017) Skúmanie podielu potravinového fosforu z rastlín, zvierat a potravinových prísad vylučovaných močom. J Ren Nutr 27 (2): 78-83
Pasch A, Jahnen-Dechent W, Smith ER (2018) Fosfát, kalcifikácia v krvi a minerálny stres: fyziologický systém tlmenia minerálov v krvi a jeho súvislosť s kardiovaskulárnym rizikom. Int J Nephrol 2018: 9182078
Jacquillet G, Unwin RJ (2019) Fyziologická regulácia fosfátu vitamínom D, paratyroidným hormónom (PTH) a fosfátom (pi). Pflugers Arch 471 (1): 83-98
Voelkl J, Cejka D, Alesutan I (2019a) Prehľad mechanizmov vaskulárnej kalcifikácie počas chronického ochorenia obličiek. Curr Opin Nephrol Hypertens 28 (4): 289-296
Voelkl J et al (2019b) Signálne dráhy zapojené do kalcifikácie buniek hladkého svalstva ciev počas hyperfosfatémie. Cell Mol Life Sci. https://doi.org/10.1007/s00018-019-03054-z
Lanzer P a kol. (2014) Revidovaná mediálna vaskulárna kalcifikácia: prehľad a perspektívy. Eur Heart J 35 (23): 1515-1525