Alport a univerzitné zriedkavé choroby

Mihai Gafencu

Klinická definícia

zriedkavé

Alportov syndróm je skupina zdedených heterogénnych porúch bazálnych membrán obličiek, často zahŕňajúcich aj ďalšie štruktúry, ako sú kochlea a oko. V roku 1927 Alport prvýkrát popisuje kombináciu progresívneho dedičného zápalu obličiek a senzorineurálnej hluchoty.

Tieto poruchy sú výsledkom mutácií v géne pre kolagén typu IV (COL4A3, COL4A4, COL4A5). Kolagén je vláknitý proteín, ktorý vytvára štruktúru rezistencie v bazálnej membráne (tenký plát, ktorý oddeľuje a podporuje bunky a cez ktorý dochádza k rôznym výmenám). Prenos je prevažne viazaný na X v 80% prípadov, autozomálne recesívny v 15% prípadov a autozomálne dominantný v 5% prípadov.

Frekvencia ochorenia

Alportov syndróm je zriedkavý stav, v Spojených štátoch je jeho frekvencia 1 z 5 000 pacientov a v Európe sa odhaduje, že 2,3% prípadov konečného štádia ochorenia obličiek je spôsobených Alportovým syndrómom, bez výskytu tohto stavu prednostne. na niektorú z rás.

Bežná, dominantná forma spojená s X, prednostne ovplyvňuje mužov, s 90% progresiou do CKD vo štvrtej dekáde života. Ženy majú miernejšie formy ochorenia, aj keď nedávne štúdie ukazujú zvýšenú morbiditu obličiek u žien, u ktorých sa vyvinie proteinúria a strata sluchu. Autozomálne recesívna forma ovplyvňuje obe pohlavia rovnako.

Genetické aspekty

Je nevyhnutná genetická konzultácia a testy sú povinné, ak biopsia kože a obličiek neposkytuje dostatok údajov. Skríning mutácií COL4A3, COL4A4, COL4A5 je nadmerne nákladný a ťažko vykonateľný, pretože nie je prístupný lekárskym strediskám. Navyše dokonca detekcia mutácie COL4A5 je prítomná iba v 50% prípadov, takže genetická analýza musí byť venovaná prenatálnej diagnostike, ak je to opodstatnené, alebo prípadom s preukázaným prenosom v rodine.

Klinické príznaky

Na základe rýchlosti progresie boli identifikované dva klinické podtypy Alpontovho syndrómu. Prvý je juvenilný, dedičný podtyp, v ktorom sa IRC objavuje vo veku okolo 20 rokov, druhý podtyp je dospelý, v ktorom sa IRC vyskytuje po 40 rokoch. Deti s Alportovým syndrómom vykazujú normálny fyzický a intelektuálny vývoj, aj keď nedávno bola opísaná zriedkavá forma delécie génu na chromozóme Xq22.3, ktorá okrem Alportovho syndrómu zahrnuje aj mentálnu retardáciu.

V zásade existujú tri stavy, ktoré charakterizujú Alportov syndróm: chronické zlyhanie obličiek (CKD), hluchota pre vysokofrekvenčné zvuky a poruchy očí (vredy rohovky, periférne škvrny? A predná lentikulóza), ktoré vedú k pokročilej krátkozrakosti alebo dokonca slepote.

Najbežnejším príznakom je hematúria, ktorá sa od detstva vyskytuje vo forme pretrvávajúcej mikrohematúrie; epizódy úprimnej hematúrie, niekedy vyvolané infekciami dýchacích ciest, sú bežné v prvých dvoch desaťročiach života.

Vysoký krvný tlak, opuchy a nefrotický syndróm sa vyskytujú v druhej dekáde života; s nástupom poškodenia obličiek sa môžu prejaviť aj príznaky anémie a osteodystrofie.

Bilaterálna senzoroneurálna strata sluchu pre vysokofrekvenčné zvuky začína v neskorom detstve a dospievaní a v počiatočných štádiách ju možno zistiť iba audiometriou. Ako choroba postupuje, šíri sa do nízkofrekvenčných zvukov vrátane tých konverzačných a pacienti nakoniec potrebujú načúvacie prístroje. 50% mužov s Alportovým syndrómom spojeným s X je hluchých do 25 rokov a do 40 rokov je 90% z nich hluchých.

Medzi poruchy oka patrí ulcerácia rohovky a predná lentikulóza, patognomická pre Alportov syndróm, vyskytujúca sa približne u 25% postihnutých detí), ktorá vedie k pokročilej krátkozrakosti alebo dokonca slepote. U každého dieťaťa s pretrvávajúcou mikroskopickou hematúriou, najmä u mužov, je potrebné starostlivo vyhľadať rodinnú anamnézu hematúrie, skorej hluchoty a zlyhania obličiek.

Asociácia s difúznou leiomyomatózou pažeráka alebo ženských pohlavných orgánov sa vyskytuje častejšie u juvenilného podtypu. Príznaky sa objavujú v neskorom detstve a zahŕňajú dysfágiu, zvracanie po jedle, opakujúce sa zápaly priedušiek, dýchavičnosť, kašeľ, stridor, vulválnu alebo klitorálnu leiomyomatózu.

Stanovenie diagnózy. Diagnostické metódy

• nevysvetliteľné krvácanie a anamnéza zápalu obličiek u príbuzného prvého stupňa u pacienta alebo u iného muža, s ktorým je príbuzný určitému počtu žien

• pretrvávajúca hematúria bez dôkazov o inej získanej nefropatii, ako je polycystická oblička, GBM alebo IgA nefropatia.

• bilaterálna senzorineurálna strata sluchu medzi 2 000 a 8 000 Hz; strata sluchu sa objavuje postupne, nie je prítomná v ranom detstve a vyskytuje sa najčastejšie po 30. roku života.

• mutácie sa vyskytli na úrovni COL4A3, COL4A4, COL4A5.

• imunohistochemický dôkaz úplnej alebo čiastočnej absencie Alportovho epitopu v glomerulárnych a/alebo epidermálnych bazálnych membránach.

• rozsiahle abnormality v ultraštruktúre bazálnej membrány glomerulu, najmä separácia, oslabenie a zriedenie.

• očné lézie vrátane subkapsulárnej zadnej katarakty, zadnej polymorfnej dystrofie, prednej lentikulózy atď.

• postupný postup k CKD dotyčného pacienta a najmenej dvoch ďalších členov rodiny.

• difúzna leiomyomatóza pažeráka alebo ženských pohlavných orgánov alebo oboje.

Istotou spojenej X-formy je genetická analýza, ale pozitívnu diagnózu je možné stanoviť na základe zistenia neprítomnosti reťazca alfa-5 (IV) kolagénu typu IV v bazálnej membráne epidermy pri biopsii kože, keď už biopsia obličiek nie je potrebná. viac ako 80% postihnutých mužov).

Genetické rady

Genetické poradenstvo sa líši podľa toho, ako sa choroba prenáša v rodine.

V dominantnej forme viazanej na X sa riziko pre potomstvo líši od ich pohlavia. Dcéry postihnutého otca môžu prejavovať ochorenie v oveľa ľahšej forme, jeho chlapci sú zdravší (dedia po otcovi chromozóm Y a nie chromozóm X s mutovaným génom). Žena, ktorá nesie mutovaný gén, mohla mať ½ postihnutého potomstva, dievčat s oslabenými formami ochorenia, chlapcov s ťažkými formami.

V autozomálne recesívnej forme majú obaja zdraví, ale mutovaní nosiči génov 25% riziko postihnutých detí.

Dominantná autozomálna forma je veľmi zriedkavá, postihnutý rodič má riziko ½ prenosu choroby na svoje deti bez ohľadu na ich pohlavie.

Prenatálna diagnostika

Je indikovaná pri vysokorizikových tehotenstvách a je dosiahnutá priamou metódou, keď bola abnormalita použitého génu (alebo génov, v prípade autozomálneho recesívneho prenosu) tiež zvýraznená nepriamym spôsobom, najmä v dominantných formách príbuzných s familiárnym X. Molekulárna analýza sa robí na choriových klkoch v 11. - 12. týždni tehotenstva. Molekulárny test sa zvyčajne nevykonáva, ak je plod ženského pohlavia, vzhľadom na oslabenú formu ochorenia.

Vývoj a prognóza

Prognóza poškodenia obličiek závisí od typu mutácie. Asi u 90% pacientov sa vyvinie CKD pred dosiahnutím veku 40 rokov. U tých, ktorí dosiahnu IRC pred dosiahnutím veku 25 - 30 rokov, je viac než pravdepodobná prítomnosť masívnej mutácie génu COL4A5.

Prognóza žien s dominantnou formou spojenou s X je dobrá, zriedkavo sa u nich rozvinie CKD (12% až 40 rokov a 30% až 60). Rizikové faktory pre predikciu zlej prognózy v detstve sú: masívna hematúria, proteinúria s hodnotami podobnými nefrotickému syndrómu, ako aj lézie bazálnej membrány glomerulu pri vyšetrení elektrónovým mikroskopom.

Možnosti liečby, starostlivosti a následných opatrení

Na tento stav neexistuje žiadny liek. Študuje sa tiež génová terapia, ale tiež štúdie na zvieratách, ktoré využívajú reťazec alfa-5 (IV) ľudského kolagénu (u psov s Alportovým syndrómom, forma viazaná na X). Štúdie na zvieratách tiež naznačujú priaznivé účinky inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE inhibítory) s účinkom na zníženie proteinúrie a progresie na CKD, s pridanou hypertenziou alebo bez nej. Niektoré nekontrolované štúdie v malých skupinách poukazujú na výhody používania cyklosporínu, ktorý znižuje proteinúriu. Transplantácia obličky je riešením pre osoby s dekompenzovanou CKD s dobrým prežitím transplantácie obličky.

Každodenný život

U postihnutých žien je to takmer normálne, u mužov môže byť vývoj dobrý po transplantácii obličky a umožňuje činnosť s vynaložením primeraného úsilia.