Anatómia a fyziológia kortizolu
Kortizol je a steroidný hormón produkovaný nadobličkami v reakcii na situácie akútneho stresu, ale má tiež rôzne dôsledky a úlohy v homeostáze tela.
Aj keď sú hlavné účinky metabolické, kortizol ovplyvňuje aj imunitnú odpoveď, rovnováhu elektrolytov a dokonca aj kognitívne procesy.
Výroba a uvedenie na trh
Nadobličky sa nachádzajú retroperitoneálne nad obličkami. Skladajú sa z dvoch samostatných častí: kôry nadobličiek a drene nadobličiek. Histologicky, adrenokortikálne je rozdelený do troch zón. Z vonkajšej strany dovnútra sú to oblasti: glomerulárna oblasť, fascikulárna oblasť a sieťovaná oblasť. Kvôli enzymatickým rozdielom medzi glomerulárnou oblasťou a dvoma centrálnymi oblasťami funguje kôra nadobličiek ako dve rôzne entity, a to z hľadiska regulácie aj z hľadiska syntetických produktov. Fasciklovaná oblasť a sieťovaná oblasť sú zodpovedné za syntézu kortizolu, androgénov a malého množstva estrogénu, zatiaľ čo glomerulárna oblasť syntetizuje aldosterón. (1), (2)
Syntéza Kortizol, podobne ako všetky steroidné hormóny, vychádza z bežného prekurzora, cholesterolu, ktorý sa odoberá z plazmy alebo syntetizuje na úrovni žliaz a spracováva sa odlišne v závislosti od oblasti.
Produkcia glukokortikoidov a nadobličkových androgénov je pod kontrolou os hypotalamus-hypofýza-nadobličky.
ACTH (adrenokortikotropný hormón), produkovaný hypofýzou, je hlavným regulátorom produkcie kortizolu a androgénu. Jeho sekrécia je zase regulovaná hypotalamom a centrálnym nervovým systémom prostredníctvom neurotransmiterov a CRH (hormón uvoľňujúci kortikotropín).
Existujú tri hlavné mechanizmy neuro-endokrinná kontrola:
1. Epizodická sekrécia a cirkadiánny rytmus ACTH;
2. Stresová reakcia osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky;
3. Negatívna spätná väzba kortizolu. (2)
Koncentrácia kortizolu je maximálna ráno pri prebudení a postupne klesá počas dňa, ale sekrečné vrcholy sa objavujú v reakcii na cvičenie a príjem potravy. Tento vzor sekrécie vykazuje intra- a interindividuálne variácie a môže byť ovplyvnený rytmom spánok-bdenie, vystavením svetlu tmy a stravovacími návykmi. Vylučovanie rytmu sekrécie sa nachádzajú v prípade tých, ktorí pracujú na zmeny, alebo pre ľudí, ktorí cestujú v oblastiach s iným časovým pásmom. Rekalibrácia cirkadiánneho rytmu po jednom upravenom nočnom cykle môže trvať až dva týždne. (2. 3)
Na rytmus sekrécie môžu mať vplyv aj fyzické stresory (závažné zdravotné ťažkosti, úrazy, nedostatok potravy, chirurgické zákroky), psychické stresory (úzkosť, depresia, psychózy), choroby centrálneho nervového systému a hypofýzy, Cushingov syndróm, ochorenie pečene, chronické zlyhanie obličiek, alkoholizmus. (2)
Vylučovanie kortizolu v plazme je reagujúce na stresTáto odpoveď vzniká v centrálnom nervovom systéme zvýšením sekrécie hypotalamu CRH a následne sekrécie ACTH v hypofýze. (2)
Zvýšené hladiny kortizolu určujú až do konca negatívna odozva zníženie sekrécie ACTH a CRH.
obeh Plazmatický kortizol sa dosahuje väzbou na bielkoviny, čím sa zabráni výrazným výkyvom koncentrácie kortizolu. Voľná frakcia je biologicky aktívna a predstavuje 10% z celkového množstva. Pečeň je hlavným miestom spracovania a katabolizmu kortikosteroidov, ktoré sa následne vylučujú väčšinou obličkami (3) .
Úlohy a účinky
Účinky na stredný metabolizmus
Glukokortikoidy zvyšujú hladinu glukózy v plazme kumulatívnym účinkom na metabolizmus glykogénu, bielkovín a lipidov. Udržiavanie hladiny cukru v krvi nalačno sa dosahuje stimuláciou pečeňovej glukoneogenézy (proces, pri ktorom sa glukóza syntetizuje z prekurzorov ne-sacharidov) a na periférnej úrovni znížením absorpcie a využitia glukózy. Vo svaloch aj v tukovom tkanive má kortizol katabolický účinok a produkuje substrát potrebný pre glukoneogenézu. Aj keď má kortizol lipolytickú úlohu, prírastok hmotnosti je charakteristickým prejavom nadbytku glukokortikoidov. Tento paradox možno vysvetliť zvýšenou chuťou do jedla a lipogénnym účinkom hyperinzulinizmu, ktorý sprevádza chronické stavy nadmerného množstva glukokortikoidov. Príčina konkrétneho rozloženia tuku (v tvári, krčnej oblasti, drieku a vnútornostiach) nie je úplne objasnená. (2)
Účinky na spojivové tkanivo
Nadbytok glukokortikoidu inhibuje fibroblasty, čo vedie k nedostatku kolagénu a spojivového tkaniva, čo má za následok vznik strií, ťažké hojenie rán, podliatiny po ľahkom úraze a stenčenie pokožky.
Účinky na kostné tkanivo
Funkcia osteoblastov je inhibovaná kortikosteroidmi, čo vedie k osteoporóze, hlavnej komplikácii nadbytku primárnych alebo iatrogénnych glukokortikoidov. Tiež indukciou negatívnej rovnováhy vápnika (zvýšené vylučovanie a inhibícia absorpcie v čreve) stimuluje nadmernú sekréciu paratyroidného hormónu (hormónu produkovaného prištítnymi telieskami, ktoré sa podieľajú na metabolizme vápnika). Indukuje resorpciu kostí v pokuse o udržanie plazmatických koncentrácií vápnika vo fyziologických parametroch. (3)
Účinky na rast a rozvoj
Interakciou s inými rastovými faktormi podporuje kortizol produkciu povrchovo aktívnej látky v pľúcach plodu a stimuluje vývoj gastrointestinálnych a pečeňových enzýmových systémov. Prebytok však inhibuje rast u detí, a to priamym účinkom na kosť a antagonizovaním účinku GH (rastový hormón). (2)
Hematologické a imunologické účinky
Podávanie glukokortikoidov zvyšuje počet a životnosť PMN (bunky s antiinfekčnou obranou) a znižuje ich migráciu z vaskulárneho kompartmentu. Naopak, počet lymfocytov, eozinofilov a monocytov klesá zvýšením ich migrácie z obehu. Kortizol inhibuje imunitnú odpoveď, čo viedlo k použitiu syntetických glukokortikoidov pri liečbe autoimunitných a zápalových stavov. (2)
Kardiovaskulárne účinky
Sprostredkovaním účinku iných vazokonstrikčných látok (katecholamínov) zvyšujú glukokortikoidy srdcový výdaj a periférny vaskulárny tonus (2). U pacientov s nedostatočnosťou nadobličiek podstupujúcich akútny stres teda môže dôjsť k šoku refraktérnemu na liečbu. (3)
Účinky na funkciu obličiek
Zvyšovaním srdcového výdaja zvyšujú glukokortikoidy rýchlosť glomerulárnej filtrácie a pôsobením na distálny nefrón vytvárajú retenciu sodíka a vylučovanie draslíka.
Účinky na tráviaci systém
O úlohe prebytočných steroidov vo vzhľade peptického vredu sa vedú polemiky. Pri chronickom podávaní zvyšuje liečba glukokortikoidmi riziko tejto patológie, najmä ak je kombinovaná s nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID).
Účinky na centrálny nervový systém
Nadbytok glukokortikoidov spočiatku spôsobuje eufóriu, ale chronické vystavenie vysokým koncentráciám mení kognitívne funkcie (pamäť a koncentrácia) a spôsobuje podráždenosť, emočnú labilitu a depresiu, ba dokonca vyvoláva psychózy u pacientov so základnou bipolárnou poruchou. Na opačnom póle majú pacienti s adrenálnou insuficienciou apatiu, letargiu, depresie a stratu chuti do jedla. (2)
Účinky na oči
Glaukóm vyvolaný steroidmi sa vyskytuje zvýšením vnútroočného tlaku a zdá sa, že má genetický substrát. (3)
Vplyv na iné endokrinné systémy
Porucha funkcie štítnej žľazy nastáva inhibíciou osi hypotalamus-hypofýza-štítna žľaza zvýšenými koncentráciami steroidov, ale prejavy hypotyreózy sa zvyčajne nevyskytujú.
Gonadálna funkcia je potlačená v prípade nadbytku glukokortikoidov, čo spôsobuje pokles hladiny testosterónu u mužov a anovuláciu, amenoreu u žien. (1), (2), (3)
Farmakologické použitie
Vďaka svojim protizápalovým a imunosupresívnym účinkom sa glukokortikoidy používajú v rôznych podmienkach. Patria sem dermatologické ochorenia (dermatitída, pemfigus), hematologické (leukémie, lymfómy), zápalové ochorenia čriev, potransplantačná liečba, mozgový edém, intrakraniálna hypertenzia, respiračné patológie (astma), reumatické autoimunitné ochorenia atď. Ako substitučná liečba existuje možnosť voľby pri Addisonovej chorobe, hypofýzovej nedostatočnosti a vrodenej hyperplázii nadobličiek. (3)
Kvôli mnohým vedľajším účinkom sa chce steroidná protizápalová terapia používať minimálne dávky efektívne, na a čo najkratšie časové obdobie. Závažnosť vedľajších účinkov závisí od dávky a dĺžky podávania. Preto sa iatrogénna indukcia Cushingovho syndrómu vyskytuje u pacientov liečených vysokými dávkami kortikosteroidov dlhšie ako tri týždne. Opisujú sa obe lokálne vedľajšie účinky-dysfónia, kandidóza (v prípade topickej inhalácie), ako aj systémové účinky (šedý zákal, zelený zákal, osteoporóza a spomalený rast u detí). (2)
Ukončenie liečby kortikosteroidmi nie je náhle, ale vyžaduje si postupnú úpravu a znižovanie dávok, pretože okamžité vysadenie môže viesť k prejavom adrenálnej insuficiencie (anorexia, nevoľnosť, únava a artralgia).
Nerovnováha v sekrécii kortizolu
Dysfunkcie kôry nadobličiek sa vyznačujú nedostatkom alebo nadmerným vylučovaním hormónov.
Bez ohľadu na príčinu nadmerného množstva glukokortikoidov sa nazýva konštelácia klinicko-paraklinických prejavov. Cushingov syndróm. Najbežnejšia príčina je iatrogénna. Spontánny nástup tohto syndrómu je výsledkom ektopickej sekrécie ACTH alebo CRH z neopituitárnych nádorov (nádory pľúc, žalúdka, pankreasu alebo pečene). Cushingova choroba je podtyp produkovaný sekréciou ACTH z nádoru hypofýzy.
Hypofunkcia alebo dysfunkcia nadobličiek, v dôsledku ich zničenia, sa nazýva primárna nedostatočnosť nadobličiek alebo Addisonova choroba. Za vzhľad sú zodpovedné poranenia hypotalamu alebo hypofýzy sekundárna nedostatočnosť nadobličiek.