Anémia Fanconi a univerzitné zriedkavé choroby

Mihaela Bătăneanţ, Margit Şerban

Klinická definícia

zriedkavé

Fanconiho anémia (AF) je zriedkavé genetické ochorenie, ale najbežnejšia forma dedičnej dreňovej nedostatočnosti charakterizovaná nízkym vzrastom, abnormalitami kostry, aplastickou anémiou, zvýšeným výskytom leukémie a solídnych nádorov a zvýšenou bunkovou citlivosťou na toxické látky pre DNA.

Frekvencia ochorenia

AF bol opísaný u všetkých rás a pomer mužov a žien je 1,2: 1. Výskyt ochorenia je asi 1 prípad z 360 000 novorodencov, s vyšším výskytom u aškenázskych Židov: 1 prípad u 30 000 novorodencov a u africkej populácie v Juhoafrickej republike: 1 prípad u 22 000 novorodencov.

Genetické aspekty

AF je dedičné ochorenie s autozomálne recesívnym prenosom v 99% prípadov.

Doteraz bolo identifikovaných najmenej 12 génov, ktorých mutácie určujú vzhľad AF. Na chromozóme X sa nachádza iba gén FANCB a jeho prenos bude recesívne spojený s X.

Proteíny kódované AF génmi majú úlohu v bunkovej reakcii na oxidačný stres, v regulácii bunkového cyklu, v oprave DNA a chromozomálnej stabilite, v supresii nádoru. Preto sa bunky pacientov s AF vyznačujú: citlivosťou na voľné radikály kyslíka, poruchami regulácie bunkového cyklu a prevažujúcim poškodením buniek, v ktorých je nevyhnutná normálna replikácia buniek (hematogénna dreň), čo vedie k medulárnej nedostatočnosti v dôsledku skorého starnutia buniek. kmeň a progenitory, zvýšená citlivosť na ionizujúce žiarenie a niektoré bunkové toxické látky, chybná oprava DNA a nestabilita chromozómov, tendencia k nekontrolovanej bunkovej proliferácii s výskytom leukémie alebo solídnych nádorov.

Nemožno tvrdiť, že existuje korelácia medzi genotypom a fenotypom, ale je známe s určitosťou, že v prípadoch absolútneho kvantitatívneho alebo kvalitatívneho nedostatku zúčastneného proteínu sú klinické prejavy veľmi závažné.

Klinické príznaky

V klinickom obraze dominujú rôzne abnormality (kosti, obličky, koža, pohlavné žľazy) prítomné pri narodení, ku ktorým sa v neskoršom veku života pridávajú prejavy charakteristické pre aplastickú anémiu (bledosť, podliatiny, krvácanie, infekcie).

Štrukturálne anomálie sú reprezentované:

• Výška: malá, s jemnými vlastnosťami

• Koža: generalizovaná hyperpigmentácia v trupe, krku, intertriginóznych oblastiach, škvrny mliečnej kávy, hypopigmentované oblasti.

• Horné končatiny: policajné - neprítomné alebo hypoplastické, nadpočetné, bifidné, primitívne, krátke, s dolnými vložkami, trojuholníkové, tubulárne, hyperextenzívne; polomer - neprítomný alebo hypoplastický (chyba v polomere sa nikdy neobjaví osobitne, ale v spojení s chybou v palci); ruky - klinodaktylia, vynikajúca hypoplastická šľacha, 6 prstov, absencia prvého metakarpu, abnormálne konformné prsty, krátke; ulna - dysplastická

• Pohlavné žľazy: Mužské pohlavie - hypogenitalizmus, kryptorchizmus, hypospádia, absencia semenníkov, azoospermia, fimóza, abnormálna močová trubica, mikropenis, oneskorená puberta; Žena - hypogenitalizmus, dvojhlavá maternica, aplázia maternice a pošvy, atrézia vaječníkov.

• Ďalšie kostné abnormality: hlavová končatina - mikrocefália, mikrognatia, profil vtákov, skafofélia, choanálna atrézia; krk - krátky, dlaňovitý, s nízkym vložením vlasov; chrbtica - rázštep chrbtice, skolióza, abnormality stavcov, syndróm Klippel-Feil, ďalšie stavce; labky - syndaktylia, prsty neobvykle tvarované, ploché chodidlo, 6 prstov, krátke prsty; dolné končatiny - vrodená dislokácia bedra, stehna v lete.

• Oči: mikroftalmia, strabizmus, epikantus, hypertelorizmus, ptóza očných viečok, katarakta, astigmatizmus, epifóra, nystagmus, malá dúhovka.

• Uši: hluchota (zvyčajne vedenie vozidla), atrézia, dysplázia, dolná vložka, abnormality stredného ucha.

• Oblička: ektopická, podkovovitá, hypoplastická, aplastická alebo dysplastická, hyperplastická, hydronefróza, rotovaná, nefunkčná, s abnormálnou vaskularitou.

• Gastrointestinálny trakt: vysoký palatinový oblúk, pažeráková atrézia, jejunum, duodenum), ezotracheálna fistula, Meckelov divertikul, pupočná kýla, hypoplastické luteum, abnormálne prispôsobený megakolón, Budd-Chiariho syndróm

• Kardiopulmonálny systém: perzistencia arteriálneho kanála, defekt komorového septa, aortálna stenóza, aortálna koarktácia, absencia pľúcnych lalokov, vaskulárne malformácie, aortálne aterómy, Fallotova tetralógia, abnormálna drenáž pľúc, kardiomyopatia.

Stanovenie diagnózy. Diagnostické metódy

Diagnóza AF sa navrhuje vo všetkých situáciách, v ktorých sú štrukturálne abnormality spojené s aplastickou anémiou. Diagnóza je potvrdená cytogenetickým vyšetrením periférnej krvi, ktoré vykazuje chromozomálne ruptúry, a zvýraznením krehkosti chromozómov. Pretože v ¼ z prípadov FS nie sú žiadne štrukturálne chyby, ale iba aplastická anémia, je povinné vykonať cytogenetické vyšetrenie u všetkých pacientov s aplastickou anémiou.

Metódy molekulárnej genetiky môžu identifikovať gény podieľajúce sa na vzhľade AF. Tieto testy sa spravidla vykonávajú iba vo výskumných laboratóriách, s výnimkou identifikácie najbežnejšej mutácie u aškenázskych Židov.

Ďalšie vyšetrovacie metódy: kompletný krvný obraz preukazujúci anémiu s makrocytózou, retikulopéniou, trombocytopéniou a leukopéniou, aspiráciou alebo biopsiou kostnej drene odhalí hypocelulárnu kostnú dreň na pozadí zaťaženia tukom, vo všetkých prípadoch sú povinnými vyšetreniami brušný a srdcový ultrazvuk, ku ktorému sa pridávajú röntgenové snímky a zobrazovanie pomocou nukleárnej magnetickej rezonancie, všetko sa vykonáva s cieľom identifikovať možné štrukturálne chyby.

Genetické rady

Keďže ide o autozomálne recesívne ochorenie, musia byť obaja rodičia nositeľmi chorého dieťaťa. Ak sú nosičmi obaja rodičia, existuje 25% riziko postihnutého dieťaťa pre každé tehotenstvo.

Všetci súrodenci pacienta s AF by tiež mali byť geneticky vyšetrení, aj keď sa zdá, že nejavia známky naznačujúce túto chorobu.

Prenatálna diagnostika

Prenatálna aj preimplantačná diagnostika embrya je možná, ak už vo dvojici je postihnuté dieťa. Chromozomálne ruptúry možno pozorovať v bunkách odobratých biopsiou z choriových klkov, amniocentézou alebo kordocentézou. Génová mutácia sa dá identifikovať metódami molekulárnej genetiky.

Vývoj a prognóza

AF je ochorenie veľmi závažného charakteru, považované za jedno z premalígnych stavov, s pravdepodobnosťou prežitia dnes, vo veku nad 30 rokov, v dôsledku pokroku v liečbe. Hlavnou príčinou smrti zostáva aplastická anémia nasledovaná leukémiou a solídnymi malignitami.

Ak bola diagnóza AF stanovená pred objavením sa hematologických zmien, odporúča sa vykonať hemogram v 3-mesačnom intervale a miechu ročne na včasnú identifikáciu prvých príznakov aplázie chrbtice. Dôkladné pravidelné vyšetrenie dokáže identifikovať rakovinu v počiatočnom štádiu, a tak znížiť úmrtnosť na AF.

Možnosti liečby, starostlivosti a následných opatrení

Medulárnu nedostatočnosť a leukémiu je možné liečiť alebo im predchádzať transplantáciou krvotvorných kmeňových buniek alebo génovou terapiou. Pacienti s AF majú naďalej zvýšené riziko vzniku solídnych nádorov v porovnaní s bežnou populáciou napriek úspešnej transplantácii kostnej drene (zvýšené riziko rakoviny pečene, leukémie, nádorov hlavy a krku, rakoviny pažeráka, vulvy).

Akútna myeloidná leukémia bola hlásená u 10% pacientov s AF a myelodysplastickým syndrómom v približne 6% prípadov. Riziko vzniku týchto chorôb stúpa s vekom. U 10 - 30% pacientov s AF sa vyvinú solídne nádory.

U pacientov s malformáciami obličiek sa môže vyvinúť chronické zlyhanie obličiek a u pacientov so závažnými malformáciami srdca, pľúcnou hypertenziou a srdcovým zlyhaním. Závažné môžu byť aj vážne problémy so zrakom a stratou sluchu.

Častými a často závažnými život ohrozujúcimi komplikáciami sú krvácanie a infekcie, ktoré sú priamym vyjadrením zlyhania miechy.

Musí sa zabrániť traumatizácii, krvácaniu, prísnej hygiene tela a chrupu, aby sa zabránilo infekciám, ktoré môžu vyžadovať veľmi ťažké lákadlo.

Každodenný život, vzdelanie

Prítomnosť kostných defektov v mnohých prípadoch zhoršuje normálnu dennú aktivitu, niektorí pacienti si vyžadujú trvalého spoločníka. Napriek týmto kostným abnormalitám je inteligencia zvyčajne normálna a malo by sa podporovať vzdelávanie a odborné plánovanie.

Dôležitú úlohu pre pacienta s FS s dopadom na vývoj ochorenia zohráva jeho vzdelanie, ale aj celá rodina. Vzdelávanie sa musí zameriavať aj na prevenciu rakoviny - vyhýbanie sa fajčeniu, alkoholu, zdravej výžive a vyváženému životnému štýlu.

Vysvetlí sa význam substitučnej liečby liekmi a transfúziou a tiež opakované vyšetrenia na včasné zistenie rakoviny.