Chirurgická liečba pečeňových metastáz pri rakovine hrubého čreva a konečníka
Chirurgická liečba hepatálnych metastáz v kolorektálnom karcinóme
Neumann, Ulf Peter; Neuhaus, Peter; Seehofer, Daniel
Pozadie: Pečeňový metastatický kolorektálny karcinóm sa dlho považoval za nevyliečiteľné ochorenie. Pokrok v chirurgickej liečbe u týchto pacientov viedol k významnému zlepšeniu prognózy. Spočiatku boli operovaní iba pacienti s obmedzenou nádorovou záťažou pečene (5 cm, extrahepatálna manifestácia nádoru alebo bezrozsahový resekčný okraj 5 cm, ktorí boli uzdravení adekvátnou chirurgickou liečbou, ako ukázala analýza Tomlinson et al. Nedávno sa ukázalo (7). Z 102 pacientov S obdobím sledovania bez nádoru viac ako 10 rokov po resekcii metastáz v kolorektálnom pečeni došlo u relapsu u viac ako 10 rokov iba u jedného pacienta.
Peroperačné komplikácie
Resekcie pečene sa dnes vykonávajú bezpečne a efektívne. Úmrtnosť po resekcii pečene bola pred rokom 1990 okolo 5 percent, zatiaľ čo novšie štúdie pravidelne dokumentujú hodnoty medzi 1 a 2 percentami (3). Táto znížená peroperačná letalita sa dosahuje napriek stále rozsiahlejším resekciám pečene.
Dlhodobé výsledky resekcií pečene
Po resekcii kolorektálnych pečeňových metastáz sa dosahuje päťročná miera prežitia viac ako 40 percent pri vhodnom výbere pacientov (5, 6, 8, 9, e6, e9, e19 - e22). To platí najmä pre pacientov, ktorí boli nedávno operovaní (grafický gif ppt). Až u dvoch tretín pacientov sa vyvinie recidíva nádoru, ktorá zasiahne pečeň v polovici prípadov (e23). Fong a kol. ukázal v jednej z najväčších sérií s 1 001 pacientmi, že nielen pacienti s R0 resekciou majú úžitok z operácie s 5-ročným prežitím 37 percent, ale aj po resekcii R1, teda resekcii mikroskopického ostria Nádor až 20 percent pacientov po 5 rokoch od operácie je stále nažive.
Prognostické parametre
Existuje veľa skóre predpovedí (stôl 1 gif ppt), ktoré sú určené na predikciu rizika relapsu alebo dlhodobého prežitia po resekcii pečene na základe parametrov, ktoré sa majú odobrať pred operáciou. Tri najčastejšie používané bodovacie systémy v chirurgii pečene sú systémy od Nordlingera, Fonga a Iwatsukiho (2, 9, e24). Aj keď sa tieto parametre líšia v jednotlivých parametroch, spoločné majú všetky skóre to, že ak je prítomných niekoľko rizikových faktorov, t. J. Nízke skóre, riziko relapsu je nízke, zatiaľ čo ak sú prítomné všetky rizikové faktory, predpokladané dlhodobé prežitie je nižšie ako 10 percent. Žiadny z predoperačne známych prognostických parametrov spoľahlivo neidentifikuje tých pacientov, ktorým chirurgická liečba neprospieva. Rozhodujúcim prognostickým faktorom, ktorý je potvrdený vo všetkých štúdiách, je resekčná línia bez nádoru (10, 11, e25, e26).
Opakované resekcie pečene pri relapsoch
Recidívy po resekcii kolorektálnych pečeňových metastáz sa vyskytujú až v 60 percentách prípadov. Asi polovica z toho sa opäť prejaví v pečeni (12, e23, e27, e28). Spravidla platí, že ak existuje šanca na liečenie resekcie, malo by sa to brať do úvahy aj v prípade relapsu. Pooperačná úmrtnosť a chorobnosť s obnovenou resekciou pečene nie sú v skúsených centrách vyššie ako pri primárnej operácii.
V štúdii druhej operácie s 94 pacientmi s recidivujúcimi metastázami do kolorektálneho pečene bolo prežitie po 5 rokoch 38 percent (12). Ak je možná úplná resekcia nádoru, je chirurgický zákrok indikovaný aj u pacientov s recidívou kolorektálnych metastáz (obrázok 1).
Stratégie na zvýšenie podielu operabilných metastáz
V súčasnosti je na chirurgickú liečbu vhodných iba asi 10 až 20 percent pacientov s kolorektálnymi pečeňovými metastázami. Vzhľadom na anatomickú polohu metastáz, obmedzenú funkciu zvyškov pečene a celkový stav pacienta sú možnosti resekcie často obmedzené. Aby bolo možné operovať viac pacientov, boli vyvinuté rôzne stratégie.
Predoperačná chemoterapia (downsizing)
Ak nie sú resekovateľné metastázy v pečeni v konečníku, je indikovaná systémová chemoterapia. Asi 20 percent metastáz reaguje na schému s 5-fluóruracilom (5-FU) a kyselinou listovou (4). V kombinácii s novšími prípravkami, ako je oxaliplatina alebo irinotekan (CPT-11), sa miera odpovede zvyšuje až na 60 percent (e29). Súhrn relevantných štúdií o „down-staging“ kolorektálnych pečeňových metastázach od Folprechta a kol. ukázal, že miera resekcie koreluje s mierou odozvy (4).
Prvá veľká séria o tomto bola publikovaná v roku 1996 Bismuthom a kol. (13) a aktualizované v nasledujúcich rokoch (14, e30). Päťročné prežitie bolo 40 percent (95-percentný interval spoľahlivosti: 33 až 68 percent), a bolo tak porovnateľné s prežitím u pacientov s primárne resekovateľnými pečeňovými metastázami.
Ďalšie štúdie a retrospektívne analýzy sú uvedené v dokumente Tabuľka 2 (gif ppt). Hlavným rušivým faktorom v predchádzajúcich štúdiách neoadjuvantnej chemoterapie je výber pacientov. V prospektívnych štúdiách u pacientov s metastázami obmedzenými do pečene sa líšia nielen kritériá na stanovenie neresekovateľnosti, ale často sú aj nesprávne definované. Argumentom proti použitiu neoadjuvantných stratégií pre primárne resekovateľné pečeňové metastázy je, že všetky súčasné chemoterapeutické látky majú hepatotoxické vedľajšie účinky. Oxaliplatina môže viesť k sinusoidnej obštrukcii („modrá pečeň“) a irinotekán môže vyvolať steatózu pečene alebo steatohepatitídu (e31 - e34). Tieto zmeny sú spojené s významným zvýšením peroperačných komplikácií a podľa analýzy Vauthey et al. tiež s významne zvýšenou 90-dennou úmrtnosťou po predchádzajúcej liečbe irinotekanom (15).
Embolizácia portálnej žily
Niekedy je jedna alebo viac metastáz technicky resekovateľných, ale resekcia nie je možná z dôvodu nedostatočného objemu zostávajúcej zvyškovej pečene. Aby sa minimalizovalo riziko pooperačnej hepatálnej insuficiencie, môže selektívna embolizácia portálnej žily alebo ligácia vetvy portálnej žily pečeňového laloku nesúceho nádor indukovať ipsilaterálnu atrofiu a kontralaterálnu hypertrofiu. Portálna venózna embolizácia by sa mala brať do úvahy vždy, keď zostávajúci objem pečene je menší ako 30 percent normálneho objemu pečene a nie sú zapojené aspoň dva susediace segmenty pečene. Z chirurgicko-technických dôvodov sú pre tento zákrok zvlášť vhodné ľavostranné bočné pečeňové segmenty 2 a 3. V prípade necirhotickej pečene môže embolizácia portálnej žily dosiahnuť 40 až 60 percentnú hypertrofiu kontralaterálneho pečeňového laloku. Doteraz nebolo s istotou stanovené, či hypertrofický stimul tiež urýchľuje rast nádorových uzlín (16, e35). Údaje o morbidite, mortalite a dlhodobom prežívaní sú porovnateľné s údajmi pri štandardných resekciách pečene (16, e36 - e39).
Dvojstupňové resekcie
Ďalšou možnosťou liečebnej resekcie pacientov s rozsiahlymi bilaterálnymi kolorektálnymi pečeňovými metastázami je takzvaná dvojstupňová resekcia pečene (17, e40 - e42). Na to sú predurčení pacienti s bilaterálnymi metastázami v pečeni, u ktorých z dôvodu rizika pečeňovej nedostatočnosti nie je možné vykonať úplnú resekciu nádoru a kombináciu s lokálnou ablačnou procedúrou. Pri prvom postupe sa odstráni veľká časť nádorovej záťaže a po regenerácii pečeňového tkaniva sa potom odstránia zvyšné nádorové uzliny. Rozhodnutie, či sa má operácia vykonať v jednej alebo dvoch etapách, závisí od zostávajúcej pečeňovej hmoty a kvality (Obrázok 2 gif ppt) Druhá operácia sa zvyčajne uskutoční po troch až štyroch týždňoch a dostatočnej hypertrofii zvyšného pečeňového tkaniva.
Lokálna deštrukcia nádoru a hybridné postupy
V poslednej dobe sa na ničenie nádoru in situ čoraz viac používajú miestne ablačné metódy, ako je kryoterapia alebo rádiofrekvenčná ablácia (RFA). Najlepšie študovanou metódou je XRF. RFA sa môže vykonávať perkutánne, laparoskopicky a chirurgicky a v súčasnosti sa používa pre nádory do priemeru 5 cm.
Lencioni a kol. nedávno informoval o multicentrickej štúdii so 423 pacientmi s celkovým počtom 615 metachronických kolorektálnych lézií, ktorí boli liečení RFA. Priemerná veľkosť nádoru bola 2,7 cm (18). V tejto skupine pacientov bola lokálna progresia nádoru zistená u 25 percent pacientov, pričom 1-, 3- a 5-ročná miera prežitia bola 86 percent, 47 percent a 24 percent. To zodpovedá údajom od Abdalla et al., Podľa ktorých je lokálna progresia nádoru pravdepodobnejšia po RFA ako po chirurgickej resekcii (19, e43). RFA je všeobecne spojená s nízkou chorobnosťou a úmrtnosťou. Pretože v súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne prospektívne údaje o lokálnych ablačných postupoch v porovnaní s kuratívnou resekciou pečene, nemožno tento zákrok odporučiť ako alternatívu k resekcii pečene, ale ako doplnkový a doplnkový nástroj na úplnú deštrukciu nádoru u inak neresekovateľných pacientov. dosiahnuť.
Nové kritériá resekovateľnosti
Na základe súčasnej situácie v štúdii sa indikácia resekcie kolorektálnych pečeňových metastáz biologických a klinických charakteristík nádoru posunula k novému kritériu úplnej resekcie intra- a extrahepatálnych prejavov nádoru.
Resekovateľné pečeňové metastázy R0, ktoré sú obmedzené na pečeň, by sa mali resekovať. Kvôli čoraz zložitejšiemu hodnoteniu resekovateľnosti musí byť každý pacient s kolorektálnymi pečeňovými metastázami pred začatím liečby predložený chirurgovi, ktorý má skúsenosti s hepatobiliárnou chirurgiou. Na presnejšie stanovenie pooperačnej funkcie pečene sa môže použiť volumetria CT, ktorá dokáže predpovedať zostávajúce pečeňové tkanivo s presnosťou ± 10 percent.
Resekovateľné metastázy sú prítomné, ak sú splnené nasledujúce kritériá:
• Vylúčenie neresekovateľného prejavu extrahepatálneho nádoru
• Infekcia parenchýmom 5 cm alebo ≥ 3 uzliny) dosiahli signifikantne lepšie prežitie, ak dostávali adjuvantnú chemoterapiu. Súhrnná analýza štúdie FFCD okrem iného tiež priniesla výhodu adjuvantnej terapie 5-FU, ktorá ukazuje pozitívny trend pre prežívanie bez progresie aj pre celkové prežitie (23). Tieto údaje sú z dnešného pohľadu sľubné z dôvodu neoptimálneho režimu chemoterapie a sú podporené údajmi od Parks et al. podporované. V kohortovej analýze 792 pacientov po resekcii kolorektálnych pečeňových metastáz dokázali títo autori preukázať výhodu prežitia pri adjuvantnej liečbe 5-FU (24). Medián prežitia bol 47 mesiacov oproti 36 mesiacom.
Nordlinger a kol. zverejnil tento rok údaje štúdie EORTC 40 983, ktorá porovnáva neoadjuvantnú terapiu s FOLFOXom (kyselina listová, 5-FU, oxaliplatina) pred a po resekcii pečene so samostatnou resekciou. V analýze zámeru liečiť sa v štúdii nepodarilo dosiahnuť cieľ zlepšenia trojročného prežívania bez progresie u 182 pacientov v každej skupine. Prežitie bez nádoru bolo iba po chirurgickom zákroku 28,1 percenta a v skupine s FOLFOXom 35,4 percenta (25). Štúdia však preukázala signifikantne zlepšené 3-ročné prežívanie bez nádoru u všetkých plne hodnotiteľných pacientov. Údaje o celkovom prežití zatiaľ nie sú k dispozícii. Je tiež potrebné poznamenať, že pooperačné komplikácie sa zvýšili v skupine s chemoterapiou, ale bez ovplyvnenia pooperačnej úmrtnosti.
Autori sa v súčasnosti domnievajú, že predoperačná chemoterapia by mala byť vyhradená iba pre pacientov s mierne resekovateľnými pečeňovými metastázami. Patria sem pacienti s výraznou nádorovou záťažou s viacerými metastázami do pečene a prejavmi extrahepatálneho nádoru. Základom pre tieto úvahy je dobré prežitie týchto pacientov so spočiatku neresekovateľnými pečeňovými metastázami s vysokou nádorovou záťažou, ktoré sú resekovateľné po znížení dávky chemoterapiou.
záver
Výsledky chirurgického zákroku s metastázami pre kolorektálny karcinóm sa za posledné roky významne zlepšili. Je to založené na pokroku v zobrazovaní, v perioperačnej a chirurgickej liečbe a v zavedení silných protokolov chemoterapie. Klinicko-patologické faktory, ako je veľkosť nádoru, počet uzlín nádoru a extrahepatálna manifestácia nádoru, už v súčasnosti nie sú kontraindikáciami pre resekciu pečene. Dôraz sa kladie na potrebu dosiahnuť úplnú resekciu R0. Súbežná chemoterapia sa má zvážiť najmä u pacientov s nepriaznivým rizikovým profilom. Koncepty neoadjuvantnej terapie sú vyhradené pre pacientov s marginálnymi resekovateľnými metastázami. Neresekovateľnosť pečeňových metastáz musí objasniť chirurg, ktorý má skúsenosti s chirurgickým zákrokom na pečeňové metastázy.
Konflikt záujmov
Prof. Neuhaus získal študijnú podporu, poplatky za prednášky a náhradu cestovných výdavkov od spoločnosti Merck a študijnú podporu a cestovné náhrady od spoločnosti Roche.
PD Seehofer vyhlasuje, že nejde o konflikt záujmov v zmysle pokynov Medzinárodného výboru redaktorov lekárskych časopisov.
Prof. Neuhaus získal študijnú podporu a finančné granty na cestovanie, konferencie a výskum od spoločností Novartis, Astellas, Roche, Pfizer, Merck a Wyeth.
Rukopisné dáta
Prevzaté: 16. januára 2009, revidovaná verzia prijatá 21. júla 2009
Adresa autora
Prof. Dr. med. Ulf Peter Neumann
Chirurgická klinika a poliklinika
Univerzitná klinika RWTH Aachen
Pauwelsstrasse 30
52074 Aachen
E-mail: [email protected]
ZHRNUTIE
Chirurgická liečba hepatálnych metastáz v kolorektálnom karcinóme
Východiská: Kolorektálny karcinóm s hepatálnymi metastázami sa dlho považoval za nevyliečiteľné ochorenie. Posledný pokrok v chirurgickej liečbe podstatne zlepšil prognózu postihnutých pacientov. Najskôr sa chirurgický zákrok uskutočňoval iba u pacientov, ktorých nádorové zaťaženie bolo malé (