Chronoterapia je nedostatočne využívaný terapeutický prístup; Časopis Galenus
Mihaela Cretu, asistentka v lekárni
Používanie biologických hodín tela na dosiahnutie najlepších výsledkov pomocou alopatických terapií sa zdá byť trochu zastarané. Objavujú sa však nové údaje o výhodách chronoterapie pri liečbe depresie, nespavosti, hypertenzie, peptického vredu. Zároveň sa osvedčilo predpisovanie liečby zohľadňujúce chronobiológiu tela v prípade liekov s nízkym terapeutickým indexom, vitamínov alebo vakcín.
Kľúčové slová: biologické hodiny, cirkadiánny rytmus, organizmus
Využívanie biologických hodín tela s cieľom dosiahnuť čo najlepšie výsledky pri alopatickej liečbe sa zdá byť trochu staromódne. Objavujú sa však nové údaje o výhodách chronoterapie pri liečbe určitých chorôb, ako sú depresia, nespavosť, hypertenzia, peptický vred. Zároveň sa osvedčuje odporúčanie liečby pri zohľadnení chronobiológie tela pre lieky s nízkym terapeutickým indexom, vitamíny alebo vakcíny.
Kľúčové slová: biologické hodiny, cirkadiánny rytmus, organizmus
Obsah článku
Úvod
Účinok určitých liekov ovplyvňujú nielen individuálne, farmakokinetické alebo farmakodynamické faktory, ale aj biorytmy tela. Toto je základný princíp chronoterapie, podľa ktorého cirkadiánny rytmus a ďalšie vnútorné hodiny tela podmieňujú účinnosť liečby. Chronobiológia zase podporuje zásadnú úlohu našich biologických hodín v zdraví alebo v chorobe.
V skutočnosti sa ukázalo, že viaceré biochemické procesy na opravu DNA sú naprogramované a riadené vnútornými hodinami. „Cirkadiánne hodiny majú vnútornú periódu asi 24 hodín a diktujú rytmus mnohých biochemických reakcií. Nedávno sa ukázalo, že má významnú úlohu pri určovaní bunkovej spätnej väzby o poškodení DNA, vrátane opravy DNA, kontrolných bodov a apoptózy, “poznamenávajú Sancar a kol. [1].
Biorytmy tiež riadia sekréciu hormónov, reguláciu telesnej teploty, metabolizmus, imunitnú odpoveď a mnoho ďalších fyziologických mechanizmov. V dôsledku týchto biorytmov existuje množstvo problémov, ktoré majú tendenciu interferovať so spôsobom účinku liekov. Po prvé, určité enzýmy zapojené do metabolizmu liekov sa vylučujú v rôznych koncentráciách cez deň alebo v noci, čo môže byť terapeuticky relevantné.
Po druhé, vzhľadom na to, že cieľom liekov je vo všeobecnosti ovplyvňovať určité biochemické procesy, je ideálne, aby boli účinné látky v čase aktivácie príslušných procesov v optimálnej koncentrácii. V neposlednom rade má vývoj choroby svoje vlastné časy. Podávanie liekov tak, aby ich účinok bol maximálny v čase nástupu chorobných procesov, často vedie k lepším výsledkom.
Vedecké argumenty
V 70. rokoch skupina vedcov zdôraznila obrovský vplyv biologických rytmov na drogy. Ich štúdia zameraná na použitie chronoterapie pri liečbe novotvarov poukázala na dôležitosť načasovania liečby.
„Cirkadiánny rytmus drasticky ovplyvňuje účinok liekov a iných látok na zvieratá a ľudí v experimentálnych štúdiách; dokonca nakláňa rovnováhu medzi životom a smrťou po vystavení cicavcom bakteriálnym endotoxínom, hluku, etanolu, ouabainu, libriu, acetylcholínu, pentobarbitalu a množstvu ďalších látok, vrátane čiastočného alebo úplného vystavenia tela röntgenovým lúčom. preambula štúdie [2].
Podľa nich môže ignorovanie biologických rytmov viesť k nesprávnym interpretáciám a teda k pochybnej diagnóze a liečbe. Naopak, hodnotenie rytmickej variability poskytuje nové a užitočné informácie o vlastnostiach rytmov v zmysle zavedenia chronoterapie, ktorá má prípadne korigovať patogenitu zmenených rytmov.
V posledných desaťročiach začalo množstvo štúdií využívajúcich genetický skríning a analýzu genómovej expresie zisťovať príčiny týchto vplyvov biologických rytmov. Mohawk, Green a Takahashi zdôrazňujú úlohu približne 20 000 neurónov v hypotalame nazývaných suprachiasmatické jadro (SCN), ktoré pôsobia ako centrálny časovač: globálna časová architektúra organizmu “[3].
Oblasti použitia chronoterapie
Oblasť použitia chronoterapie zahŕňa najrôznejšie choroby, ako sú depresie, poruchy spánku, hypertenzia, rakovina, peptický vred, artritída alebo alergická nádcha.
Návrh liečebných režimov podľa cirkadiánneho rytmu je prospešný aj v prípade liekov s nízkym terapeutickým indexom. Vzhľadom na zosilnenie terapeutického účinku chronoterapiou je možné dávky udržiavať na nízkej úrovni, čo znižuje riziko zaťaženia a toxicity. Aj účinnosť vakcín súvisí s dobou podania. Napríklad štúdia iniciovaná v roku 2011 vedcami z Birminghamskej univerzity zistila, že vakcína proti chrípke produkuje najlepší titer protilátok, ak sa podáva ráno, od 9:00 do 23:00. Na druhej strane Pollman & Pollman v štúdii zverejnenej v roku 1988 preukázali, že vakcína proti hepatitíde B má zvýšenú účinnosť, keď sa podáva popoludní, medzi 13:00 a 15:00 hod.
depresia
Aj keď príčinná súvislosť medzi narušením vnútorného cirkadiánneho systému a depresiou nie je istá, mnohé z príznakov depresie súvisia s cirkadiánnym rytmom: výkyvy nálady počas dňa, poruchy režimu spánku - bdenia, periodické recidívy choroby. Depresívni ľudia majú tiež zvýšenú predispozíciu k cirkadiánnym poruchám súvisiacim s telesnou teplotou alebo vylučovaním endokrinných alebo metabolických látok.
„Poruchy cirkadiánneho rytmu opísané v depresívnych stavoch, ako aj účinnosť a rýchly nástup liečby založenej na chronobiológii zdôrazňujú cirkadiánny systém ako terapeutický cieľ pri liečbe depresie,“ uvádza sa v analýze dvoch španielskych vedcov publikovanej v časopise Actas Españolas de Psiquiatria [5].
Rastúci záujem o tento typ liečby je tiež odôvodnený skutočnosťou, že obvyklé antidepresíva majú množstvo obmedzení: oneskorený nástup účinku o niekoľko týždňov od začiatku liečby, viacnásobné vedľajšie účinky, príznaky spojené s vysadením alebo vysadením liečby atď. „Takmer 50% pacientov s depresiou nedostane úplnú remisiu príznakov iba po dvoch sériách liečby, dve tretiny prechádzajú do remisie po dodržaní štyroch liečebných režimov a jedna tretina zostáva symptomatická,“ uvádza uvedená analýza.
Chronoterapia zahŕňa celý rad stratégií, ktoré riadia vystavenie environmentálnym stimulom s účinkom na biologické hodiny, ako je nedostatok spánku (terapie deprivácie spánku, terapia prebudením, postup fázy spánku) alebo fototerapia (terapia svetlom/terapiou tmou).
Prvá štúdia zameraná na testovanie chronoterapie s cieľom dosiahnuť dlhodobú remisiu depresie viedla k povzbudivým výsledkom [6]. Štúdia zahŕňala 75 pacientov s veľkou depresiou a trvala 29 týždňov, z toho 20 bolo sledovaných. V prvom týždni dostávali všetci účastníci duloxetín (60 mg denne) a v ďalšom sa uskutočnila chronoterapia. Niektorí pacienti boli vybraní na krátkodobú terapiu budením (tri terapeutické sedenia), protokol obnovy spánok-bdenie a dlhodobú dennú fototerapiu. Zvyšku pacientov sa odporúčalo vykonávať najmenej 30 minút cvičenia každý deň.
„V 29. týždni mali pacienti v skupine s terapiou Wake štatisticky významnú mieru remisie 61,9%, v porovnaní s 37,9% v skupine liečenej cvičením. To naznačovalo neustále zlepšovanie v porovnaní s odpoveďou na liečbu po prvých deviatich týždňoch (44,8% v porovnaní s 23,4%), pri zachovaní veľkého rozdielu medzi skupinami, “tvrdia autori štúdie.
Fóra ako Americká psychiatrická asociácia, Svetová zdravotnícka organizácia, Národná zdravotná služba, Národné centrum pre doplnkovú a alternatívnu medicínu, Americká akadémia spánkovej medicíny a Chicago Psychiatry Associates odporúčajú používať chronoterapiu ako liečbu prvej línie pri depresívnych poruchách u pacientov, ktorí odmietajú liečbu. alebo nemôžu tolerovať lieky alebo pre ktoré môžu byť lieky kontraindikované, napríklad v prípade pred pôrodnej depresie [7].
Poruchy spánku
Jednou zo špecialít, ktorá sa najviac zaoberala chronoterapiou, je spánková medicína. Je to spôsobené zapojením cirkadiánneho systému do spánkovej biológie spolu s homeostatickou aktiváciou. „Cirkadiánny systém hrá dôležitú úlohu pri určovaní času nástupu spánku, ukončenia spánku a distribúcie REM spánku. Cirkadiánny systém je tiež známy ako systém podpory stavu bdenia, pretože určuje dobu spánku a bdelosti “[8].
Pretože primárnymi látkami pri synchronizácii cirkadiánneho systému sú svetlo a melatonín, je ich testovanie v rôznych terapeutických schémach bežné. „Svetlo je najsilnejším hnacím motorom cirkadiánnych rytmov a pri liečbe cirkadiánnych porúch spánku sa často používa kontrolované vystavenie silnému svetlu. Ďalej sa ukázalo, že podávanie melatonínu v určitých časoch, samostatne alebo v kombinácii s fototerapiou, je užitočné pri liečbe niekoľkých cirkadiánnych porúch spánku. (…) “[9].
Podľa Príručky klinickej praxe aktualizovanej v roku 2015 Americkou akadémiou spánkovej medicíny na základe metaanalýzy môže byť nízka dávka melatonínu prospešná pri liečbe porúch spánku, ako je fáza oneskoreného spánku u dospelých, nepravidelný typ spánku-bdenia u detí/dospievajúcich. s komorbidnými neurologickými poruchami a asynchrónnym typom „non-24-hodinového spánku-bdenia“ špecifickým pre nevidiacich; svetelná terapia môže byť prospešná u dospelých trpiacich pokročilosťou spánkovej fázy, u detí/dospievajúcich s oneskorenou spánkovou fázou au starších ľudí s demenciou a nepravidelným spánkom [10].
hypertenzia
Krvný tlak (TK) tiež sleduje cirkadiánny rytmus, pri ktorom u väčšiny ľudí klesá hladina počas spánku a stúpa skoro ráno. U pacientov s hypertenziou TK tento pokles v noci nevykazuje, hoci má tendenciu významne sa zvyšovať v skorých ranných hodinách, čo je jav spojený so zvýšeným výskytom cievnej mozgovej príhody a so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnych komplikácií [11].
Tento vývoj určil skúmanie vplyvu podávania antihypertenzív vo večernom alebo pred nočným spánkom, aby sa sledoval fyziologický cirkadiánny vzorec TK. Štúdie demonštrujúce výhody chronoterapie v liečbe hypertenzie zahŕňajú HOPE (s ramiprilom), Syst-Eur (s nifedipínom) a MAPEC.
Štúdia MAPEC, ktorá zahŕňala viac ako 2 000 pacientov, poskytuje dôležité údaje. Po prvé, ukazuje, že režim s najmenej jedným antihypertenzívom pred spaním významne zlepšuje kontrolu TK, prispieva k normalizácii profilu ponorenia, drasticky znižuje kardiovaskulárne príhody, ako aj výskyt nimi spôsobenej morbidity a mortality [12].
Po mediáne ďalšieho sledovania 5,6 rokov mali jedinci, ktorí večer užili aspoň jednu antihypertenznú tabletu, relatívne nižšie riziko kardiovaskulárnych ochorení ako tí, ktorí užívali všetky antihypertenzíva po prebudení. Pomer príhod bol 68 oproti 187. Pokiaľ ide o riziko závažných kardiovaskulárnych príhod, rozdiel bol tiež dôležitý, pričom podľa výsledkov predložených špecialistami bol zaznamenaný výskyt príhod 55 oproti 18.
Použitie informácií poskytovaných cirkadiánnym vzorcom TK teda pomáha stanoviť presnú diagnózu a predpísať vhodnú liečbu znižujúcu riziko srdcových príhod.
rakovina
Chronoterapia sa stala možnosťou v liečbe rakoviny potom, čo sa zistilo, že cirkadiánne rytmy ovplyvňujú vývoj nádorov alebo ich reakciu na liečbu a toleranciu tela voči chemoterapeutickým látkam.
V roku 1987 výskum rakoviny vaječníkov odhalil, že syntéza DNA z nádorových buniek sa uskutočňovala dennou rýchlosťou, s vrcholom v neskorých ranných hodinách a s takmer 12-hodinovým odstupom od syntézy nenádorových buniek. „Tento vrchol buniek v S-fáze sa vyskytuje najčastejšie od pol rána do neskorého rána a zdá sa, že poskytuje príležitosť na naplánovanie chemoterapie, takže načasovanie podávania sa zhoduje so zvýšenou citlivosťou nádorových buniek a nízkou toxicitou liekov na normálne tkanivo “, uviedli autori štúdie [13].
V analýze dôležitosti načasovania protinádorovej liečby Levi F. uvádza nasledujúce pozorovania: „Podávanie dávky podľa cirkadiánneho rytmu ovplyvňuje toxicitu asi 30 antineoplastických liekov, vrátane cytostatík a cytokínov, na myšiach alebo potkanoch. U všetkých týchto liekov sa miera prežitia pohybuje medzi 50% a viac, v závislosti od času, v ktorom je podaná život ohrozujúca dávka. Existuje veľký rozdiel bez ohľadu na spôsob podania alebo počet injekcií (jednorazových alebo viacnásobných) “[14]. Levi tiež poukazuje na to, že podávanie protirakovinových látok v čase, keď sú najlepšie tolerované, sa prejaví aj vo vyššej protinádorovej účinnosti.
Na použitie chronoterapie pri liečbe novotvarov sa pozeralo s ešte väčším záujmom potom, čo bolo možné nielen obnoviť cirkadiánny rytmus pacientov, ale aj manipulovať s vnútornými hodinami nádorov. Kanadský tím vedcov zistil, že injekcia steroidných nádorov obnovuje vnútorné hodiny rakovinových buniek a zmierňuje rast nádorových útvarov.
„Zistili sme, že hodiny génov v bunkách B16 a nádoroch boli potlačené, ale pomocou liečby, ktorá indukuje cirkadiánny rytmus (ako je dexametazón, forskolín alebo tepelný šok), sme spustili rytmické hodiny a génovú expresiu bunkového cyklu, čo viedlo k keď počet buniek vo fáze S klesá a keď sa bunky množia vo fáze G1. V dôsledku toho sa proliferácia B16 in vitro a rast nádoru in vivo spomalili. Podobné účinky boli pozorované v bunkách HCT-116 z ľudského karcinómu hrubého čreva, “poznamenávajú autori výskumu [15]. Koncept chronoterapie by preto mohol prispieť k zlepšeniu možností onkologických terapií, ale aj k vývoju nových účinných antineoplastických látok.
závery
Chronoterapia má svoje obmedzenia: vyžaduje starostlivé lekárske sledovanie a individuálnu úpravu liečby, je vedecky podložená pomerne slabo kvôli malému počtu klinických štúdií o korelácii medzi chronobiológiou a účinkami alopatických terapií atď. Pri liečbe nerovnováhy alebo stavu tela však nemožno úplne ignorovať vplyv cirkadiánneho rytmu a iných biologických hodín. Uznanie ich vplyvu pri liečbe chorôb, ktoré moderná medicína zatiaľ neprekonala, a prijatie chronobiologických stratégií má potenciál zlepšiť prognózu pacientov.