Cukrovka a osteoporóza Rozvetvená interakcia

Fassbender, Walter Josef; Willmann, Birgit

U pacientov s cukrovkou typu 2 sa pozoruje znížená remodelácia kostí s normálnou alebo mierne zvýšenou hustotou kostí, ale s menšou stabilitou.

Doteraz nebola pozorovaná nijaká priama súvislosť medzi dvoma bežnými chorobami, diabetes mellitus a osteoporózou. Pretože počet nových chorôb v posledných rokoch vzrástol a zložitosť chorôb znamená výrazne zhoršenú kvalitu života a skrátenú dĺžku života postihnutých osôb, vynára sa naliehavá otázka, aký je dôvod tohto vývoja a možných súvislostí medzi týmito dvoma chorobami.

Asi 6 miliónov ľudí v Nemecku trpí osteoporózou, z odhadovaného počtu necelého milióna nových pacientov ročne, z ktorých polovica už mala osteoporotickú zlomeninu (1). Systémové ochorenie skeletu je spojené so zníženou kostnou hmotou, zhoršenou mikroarchitektúrou kostného tkaniva, a teda so zvýšeným rizikom zlomenín. Riziko zlomenín tiež stúpa s postupujúcim vekom a utrpenie zlomeniny vedie k významnému zvýšeniu úmrtnosti, najmä v nasledujúcom roku.

Príčinou osteoporózy je nepomer medzi aktivitou osteoklastov a osteoblastov ako prejavom narušeného kostného metabolizmu. To je regulované rovnováhou vápnik/fosfát pomocou systémových hormónov vitamínu D, paratyroidného hormónu, kalcitonínu a ich mediátorov. Hlavnými rizikovými skupinami sú ženy po menopauze, starší ľudia, pacienti dlhodobo liečení kortizónom a čoraz častejšie muži.

Primárna osteoporóza je dedičné ochorenie, ktoré môže byť ovplyvnené prostredím a životným štýlom. Najdôležitejšie príčiny sú na jednej strane zmeny metabolizmu súvisiace s vekom (vrátane zníženej syntézy vitamínu D v pokožke, zhoršeného vstrebávania vápniku a vitamínu D, zníženia hladiny pohlavných hormónov, zníženia rastového hormónu) a na druhej strane aspekty životného štýlu, ako je nesprávna výživa, nedostatok pohybu, podváha, nikotín a nadmerná konzumácia alkoholu.

Vývoj sekundárnej osteoporózy však závisí od základného ochorenia.

Vedecká perspektíva sa zmenila

Diabetes mellitus popisuje hyperglykemický syndróm so sprievodnými komplexnými zmenami v metabolizme bielkovín a tukov a v kostnom metabolizme. Medzi spúšťacie faktory cukrovky typu 2 patrí chronická podvýživa, napríklad jedlá s vysokým obsahom tuku, sladké jedlá a nápoje, nedostatok pohybu a obezita. Možné účinky obezity a diabetes mellitus na kostný systém sa dlho dlho neuvažovali, pretože na zmeny kostí sa vždy hľadelo z hľadiska nerovnováhy hormónov závislých od vápnika. Pretože sa u čoraz viac ľudí objavuje obezita, diabetes mellitus a trpia osteoporotickými zlomeninami aj v mladších rokoch, vedecká perspektíva sa zmenila a nastolila sa otázka spojitosti medzi týmito klinickými obrazmi.

BMI nie je jediným opatrením na odhad zdravia kostí

Zníženie telesnej hmotnosti je v zásade spojené so zvýšeným rizikom zlomenín (napr. Zlomeniny bedrového kĺbu), zatiaľ čo obezita je spojená s vysokou kortikálnou hmotou kostí, t. J. S predstavou zdravia kostí. Avšak obezita ako taká nie je zodpovedná za zlepšenie kvality kostí; skôr okolnosti, ktoré ju viedli, rozhodujú o pozitívnych alebo negatívnych účinkoch na metabolizmus kostí.

Ukázalo sa, že obezita má negatívny vplyv na kostný systém, napríklad v pokročilom veku, po menopauze, na deti alebo je spôsobená liečbou glukokortikoidmi. Obezita je tiež rizikovým faktorom pre vznik inzulínovej rezistencie, a tým aj pre vznik diabetes mellitus.

Je tiež známe, že lokalizácia tukového tkaniva je rozhodujúca. Viscerálny tuk má priamo škodlivý vplyv na mikroarchitektúru kostí prostredníctvom produkcie a uvoľňovania cytokínov. Na tomto pozadí nie je prekvapujúce, že existujú aj výsledky štúdií, podľa ktorých majú diabetici typu 1 aj typu 2 zníženú rýchlosť remodelácie kostí a veľmi obézni diabetici typu 2 majú zvýšené riziko zlomenín (7). Z toho je potrebné vyvodiť záver, že telesná hmotnosť alebo BMI nemôžu byť jediným opatrením na odhad zdravia kostí.

Diabetes mellitus a osteoporóza

Aj keď sa osteoporotické zlomeniny doteraz nepovažovali za sprievodné faktory diabetes mellitus kvôli rozsiahlej, niekedy zložitej diagnostike a dlho sa prehliadali (4), zvyšujúci sa počet pacientov s cukrovkou a zvyšujúci sa výskyt osteoporotických zlomenín viedli k prehodnoteniu. Na stanovenie rizika zlomenín pri cukrovke by sa mali použiť metódy používané pri diagnostike osteoporózy (vrátane: merania hustoty kostí, „nástrojov na hodnotenie zlomenín“, prípadne stanovenia parametrov remodelácie kostí).

Ak sa použijú opísané diagnostické metódy, diabetes typu 2 vykazuje zníženú remodeláciu kostí s normálnou alebo mierne zvýšenou hustotou kostí, ale menšiu stabilitu. To znamená, že cukrovka typu 2 je spojená so zvýšeným rizikom osteoporotickej zlomeniny, aj keď je meranie kostnej denzity nenápadné (2). (Môže to byť tiež spôsobené skutočnosťou, že normálna expresia receptorov ATP P2 [P2R] a na vápniku závislá signálna dráha pre uvoľnenie pneumatiky ATP prostredníctvom permanentne zvýšenej hladiny cukru v krvi a zhoršujú signálnu dráhu závislú od ATP pre osteocyty, a tým aj zdravie kostí [8]. )

Diabetes mellitus je závažné ochorenie, ktoré nerovnováha celej metabolickej situácie a má značný negatívny vplyv na zdravie kostí, čo vedie k zvýšenému riziku zlomenín a horšiemu hojeniu zlomenín.

U diabetes mellitus 1. a 2. typu znamená hyperglykémia zvýšenú glykáciu. Tieto nekontrolované neenzymatické reakcie glukózy s vlastnými proteínmi v tele vedú k zvýšenej akumulácii AGE („konečné produkty modernej glykácie“) (11), ako je HbA1c ako konečný produkt glykácie hemoglobínu.

Z dlhodobého hľadiska, najmä v prípade zvýšenej hladiny cukru v krvi, majú AGEs škodlivý účinok na bunky. Zvýšená tvorba reaktívnych foriem kyslíka v dôsledku oxidačného stresu a zápalových procesov sú ďalšími dôsledkami pokračujúceho hyperglykemického metabolického stavu (7).

Cukrovka typu 1 a typu 2 tak spôsobuje zvýšenú apoptózu osteoblastov a zníženú produkciu faktorov stimulujúcich osteoblasty prostredníctvom procesov podobných zápalu (10, 11).

Aj keď signálna cesta ešte nie je úplne objasnená, pokusy na zvieratách preukázali, že kontrolovaná bunková smrť osteocytov (apoptóza) vedie k intrakortikálnej remodelácii kostí. Predpokladá sa, že uvoľňovanie ATP otvorením pannexínových kanálov slúži ako lokalizačný signál pre fagocyty. To by mohlo znamenať, že aktivácia pannexínových kanálov riadi apoptózu osteocytov vo vyčerpanej kosti a stimuluje produkciu RANKL susedných osteocytov, takže ATP je pravdepodobne rozhodujúcim mediátorom v signálnej ceste (9).

Teraz však tiež vieme, že nielen pokračujúca hyperglykémia má nepriaznivé účinky na zdravie kostí. Významne znížené parametre remodelácie kostí u diabetikov 2. typu na rozdiel od diabetikov 1. typu možno vysledovať aj späť k akútnym zmenám hladiny cukru v krvi, ktoré majú prostredníctvom ligandového systému OPG-RANK nepriaznivý vplyv na zdravie kostí u diabetikov (5).

Za výslednú zvýšenú mineralizáciu kostnej matice sú pravdepodobne čiastočne zodpovedné okrem iného zmeny kolagénových faktorov, IGF-1 a sklerostínu (6), ale longitudinálne štúdie týkajúce sa tejto teórie stále čakajú.

Obezita, diabetes mellitus a osteoporóza

Dôvody zjavnej, ale veľmi rozvetvenej interakcie obezity, diabetes mellitus a osteoporózy ešte nie sú dostatočne objasnené.

Okrem už spomenutých dôvodov hrá dôležitú úlohu aj spoločná história vývoja hormonálne aktívnych adipocytov a osteoblastov z mezenchymálnych kmeňových buniek.

Tukové bunky produkujú a vylučujú tkanivové hormóny leptín a adiponektín. Leptín reguluje energetickú rovnováhu riadením hladu a sýtosti. Mutácia génu pre leptín vedie napríklad k zvýšeniu hladín leptínu, zvýšeniu chuti do jedla a patologickej obezite (obezita spojená s endokrinným systémom). Podľa zistení z pokusov na zvieratách na myšiach leží centrálne kontrolné jadro pre leptín vo ventromediálnom hypotalame. Leptín však zjavne môže účinne pôsobiť aj v iných mozgových oblastiach. Napríklad, ak inhibujete produkciu serotonínu, môžu sa zvrátiť negatívne účinky nedostatku leptínu na metabolizmus a hustotu kostí. Nepriama regulácia tiež prebieha prostredníctvom aktivácie sympatického nervového systému. Periférne mechanizmy pôsobenia sú

zvýšenie citlivosti na inzulín (pravdepodobne prostredníctvom IGFBP-2) a
tvorba leptínových receptorov na osteoblastoch, ktorá má pravdepodobne priamy vplyv na diferenciáciu osteoblastov a tým na zdravie kostí.

Interakcia medzi centrálnym a periférnym spôsobom účinku pravdepodobne tiež závisí od sérovej koncentrácie leptínu. Nakoniec tieto vzťahy ešte nie sú úplne pochopené (3). Adiponektín účinkuje na metabolizmus glukózy a tukov rôznymi spôsobmi. Zvyšuje citlivosť cieľových buniek na inzulín a vedie k rozvoju metabolického syndrómu v prípade poruchy. Preto bola vedecky dokázaná súvislosť medzi nízkymi hladinami adiponektínu a vývojom cukrovky 2. typu.

Osteoblasty produkujú peptidový hormón osteokalcín. Podporuje produkciu adiponektínu, zvyšuje citlivosť svalov a tukových buniek na inzulín a zvyšuje počet β buniek v pankrease, a tým aj uvoľňovanie inzulínu. Osteokalcín ďalej vedie k okamžitému zníženiu tukovej hmoty.

Nielen kostné bunky vykazujú vysokú hladinu hormonálnej aktivity za účasti rôznych metabolických procesov, tukové bunky sa tiež podieľajú na metabolických procesoch ľudského tela uvoľňovaním tkanivových hormónov a zdá sa, že sú veľmi úzko prepojené z hľadiska príčiny a následku. Zatiaľ čo leptín má pozitívny vplyv na zdravie kostí, už spomínaný metabolicky aktívny viscerálny tuk vylučovaný cytokínmi a adipokínmi je negatívnym faktorom ovplyvňujúcim mikroarchitektúru kostí a je spojený so zvýšeným rizikom zlomeniny.

Strata štruktúry trabekulárnej kosti je tiež charakterizovaná zvýšenou infiltráciou priestoru kostnej drene tukovými bunkami a súčasným vytesňovaním osteoblastov. Táto zmena sa tiež často pozoruje pri sekundárnej osteoporóze a v tejto súvislosti sa tiež zaznamenáva zvýšenie aktivity takzvaných PPARy receptorov, ktoré súvisí s osteoporotickými zmenami kostí. Po dlhú dobu sa na liečbu DM typu 2 používali tiazolidíndióny, tiež známe ako glitazóny.

Glitazóny, ktoré už dnes nie sú schválené na antidiabetickú liečbu, vedú prostredníctvom agonistických účinkov na receptory PPAR k senzibilizácii cieľových buniek na inzulín a spôsobujú tak zlepšenú absorpciu glukózy. Okrem kontroly hladiny cukru v krvi toto antidiabetikum tiež spôsobuje vytláčanie osteoblastov z priestoru kostnej drene (adipogénne namiesto osteogénnej diferenciácie) a zvyšujúcu sa kolonizáciu tukovými bunkami ako v prípade DM typu 2. To potláča diferenciáciu osteoblastov a zvyšuje riziko zlomenín.

Obezita, diabetes mellitus a osteopróza nie sú ojedinelými javmi, ale skôr zakomponované do multifaktoriálneho chorobného procesu.
Objasnenie rozmanitých vzájomných závislostí a mechanizmov účinku medzi glukózou, lipidovým metabolizmom a kostným metabolizmom je nielen veľkého vedeckého záujmu; Je to dôležitý krok na ceste k prevencii a liečbe oboch chorôb, najmä pre pacientov a tých, ktorí ich liečia.

Prof. Dr. med. Walter Josef Fassbender, M.Sc.

FMH Endokrinológia/Diabetológia, FAMH Clinical Chemistry

medica - Medical Laboratories Dr. F. Kдppeli AG, Zürich

Doktor pracovného lekárstva; ias korporácia,
spoločnosť skupiny ias

Konflikt záujmov: Autori vyhlasujú, že nedochádza ku konfliktu záujmov.