Darcovstvo vajíčok - rizikový faktor hypertenzie v tehotenstve

Metaanalýza a série prípadov

Darcovstvo oocytov: Rizikový faktor pre hypertenziu vyvolanú tehotenstvom - metaanalýza a séria prípadov

Pecks, Ulrich; Maass, Nicolai; Neulen, Jozef

rizikový

  • položky
  • Autori
  • Čísla a tabuľky
  • literatúry
  • Listy a poznámky
  • štatistika

Pozadie: Na klinike autorov sa v rokoch 2008/2009 pred 26. týždňom tehotenstva po darovaní vajíčok vyskytli tri závažné prípady hypertenzie de novo s hodnotami nad 180/110 mm Hg. Tehotenstvo bolo predčasne ukončené z dôvodu akútneho ohrozenia života matky. Traja novorodenci neprežili. Medzi rokmi 2006 a 2010 bolo zaznamenaných ďalších päť prípadov s miernejším priebehom. Na tomto pozadí autori uskutočnili metaanalýzu s otázkou, či darcovstvo vajíčok zvyšuje riziko hypertenzných tehotenských chorôb (HES). Prípady sú podrobne prediskutované.

Metóda: Metaanalýza s výpočtom pomerov šancí na HES po darovaní vajec na základe systematického vyhľadávania literatúry a prezentácie série prípadov na základe preskúmania lekárskych záznamov.

Výsledky: Hodnotených bolo 28 publikácií. Miera HES u všetkých 2 308 dodávok po darovaní vajec bola 22,6%. V 11 štúdiách bol priebeh tehotenstva u 644 príjemkýň oocytov porovnávaný s kontrolnou skupinou (2 320 pacientok). V porovnaní so ženami v kontrolnej skupine, ktoré dostávali liečbu konvenčnou reprodukčnou medicínou, bol pomer šancí (OR) na vývoj HES po darovaní vajíčka 2,57 (95% interval spoľahlivosti [CI] 1,91–3,47). V štúdiách, v ktorých kontrolná skupina nerozlišovala medzi spontánnym počatím a reprodukčnou liečbou, bola OR pre HES po darovaní vajíčka 6,60 (95% CI 4,55–9,57).

Závery: Dostupné údaje naznačujú významné riziko pre HES po darovaní vajíčok. Veľmi skorá a závažná preclampsia, ktorá je tu opísaná, je dosť netypická a nemusí byť zahrnutá do štúdií. Autori odporúčajú, aby tehotenstvo u žien podstupujúcich alogénnu transplantáciu vajíčok bolo dôsledne sledované lekármi špecializujúcimi sa na prenatálnu medicínu.

Darcovstvo vajíčok (EZS) sa používa na liečbu nechcenej bezdetnosti už viac ako 25 rokov (1). Pretože implementácia tohto postupu je v Nemecku zakázaná zákonom o ochrane pred embryom (december 1990), páry využívajú zdravotnícke zariadenia v susedných európskych krajinách, ako sú Česká republika alebo Španielsko (2). Po úspešnom prenose embrya bude o pacientku naďalej postarané v Nemecku v súlade s usmerneniami zákona o ochrane materstva.

Už koncom 80. rokov sa po darovaní vajíčok zvýšil výskyt hypertenzívnych tehotenských chorôb (HES, hypertenzia vyvolaná tehotenstvom alebo preeklampsia) (3). HES sú definované ako hypertenzia de novo ≥ 140/90 mm Hg po 20. týždni tehotenstva (SSW). Riziko hypertenzných komplikácií pri darovaní vajíčok je však kontroverzné. Zvýšený výskyt HES sa pripisuje aj príčinným faktorom bezdetnosti, ktoré viedli k rozhodnutiu v prospech reprodukčnej medicíny. Patrí sem zvýšený vek matky alebo primárna sterilita ženy (4). Viacnásobné tehotenstvá, ktoré sa vyskytujú častejšie v dôsledku simultánnej implantácie viacerých embryí (v Nemecku až troch), sa považujú za ďalší rizikový faktor (5).

Nedávno bola v Holandsku publikovaná smrť po popôrodnej eklampsii so syndrómom HELLP po darovaní vajíčok (6).

Za posledné štyri roky bolo na klinike autorov liečených osem žien s preeklampsiou, u ktorých mohol anamnestikát určiť darcovstvo vajíčka. Nasledujúce správy podrobne informujú o troch obzvlášť zložitých vývojových trendoch z rokov 2008/2009. V tabuľke je uvedených ďalších päť prípadov s miernejším priebehom. Aby bolo možné odhadnúť riziko HES po darovaní vajíčok - s prihliadnutím na vek matky a viacpočetné tehotenstvo, autori uskutočnili metaanalýzu na túto tému.

Naše vlastné popisy prípadov sa týkajú pacientov z rokov 2006 až 2010, u ktorých sa z vedomostí a pamäti lekárov kliniky vyvinula po darovaní vajíčka preclampsia. Definícia preeklampsie bola založená na súčasnej klasifikácii (7). Boli prehliadnuté lekárske záznamy. Boli zaznamenané základné charakteristické parametre a rizikové faktory pre HES, výsledok tehotenstva, ako aj týždeň tehotenstva, spôsob pôrodu a informácie o novorodencovi.

V databáze PubMed, ako aj vo vyhľadávačoch Medpilot a Google (tu je iba prvých 250 prístupov) sa hľadala kombinácia hesiel „preeklampsia alebo hypertenzia“ a „materský, perinatálny alebo pôrodnícky výsledok“ a „darcovstvo oocytov alebo vajíčok“. Okrem toho boli prezerané bibliografie príslušných článkov. Súčasťou hľadania boli štúdie v každom jazyku. Boli vylúčené kazuistiky a práce s menej ako šiestimi darcami vajec, ako aj kontroly. V rôznych publikáciách rovnakých pracovných skupín, ktoré uvádzali pacientov z rovnakého náborového centra z rovnakého obdobia prieskumu, bola použitá najnovšia práca alebo boli vylúčené skupiny pacientov s rovnakými charakteristikami. Počítali sa tehotenstvá s pôrodom od 24 + 0 týždňov tehotenstva (pacientku je možné predstaviť niekoľkokrát, ak porodila niekoľko detí za sebou). Zaznamenal sa počet žien s HES z každej skupiny. Kontrolné skupiny, ak sú k dispozícii, boli zaznamenané ako ART (= iná terapia reprodukčnou medicínou, ako je IVF s autológnou bunkou vajíčka alebo inseminácia) alebo ako CN (= spontánne počatie alebo zmiešaná skupina spontánneho počatia a ART).

Dáta boli vyhodnotené pomocou štatistického softvéru SAS. Grafické znázornenie vytvoril MedCalc. Pomer šancí bol vypočítaný s 95% intervalom spoľahlivosti pre vývoj HES podľa modelu náhodných účinkov (DerSimonian-Laird) s prihliadnutím na heterogenitu skupiny.

46-ročná pacientka s normálnym krvným tlakom a funkciou obličiek sa rozhodla darovať vajíčka kvôli svojej primárnej sterilite a svojmu veku. K oplodneniu došlo spermiou od manžela. V rámci prípravy na prenos dvoch zygotov sa endometrium podrobilo steroidnej liečbe. To malo za následok jediné tehotenstvo. Keď sme boli odoslaní do perinatálneho centra na klinike autorov v 22. týždni tehotenstva, získal sa úplný obraz preclampsie so stredným krvným tlakom 180/115 mm Hg pri 24-hodinovom monitorovaní a trojitej pozitívnej proteinúrii, ako aj výraznému edému pľúc. Ak sa syndróm HELLP rozvíjal rýchlo, v 21. a 6. týždni tehotenstva sa rozhodlo o rýchlom ukončení tehotenstva cisárskym rezom. Samica novorodenca vážila 260 g a zomrela okamžite po pôrode v rámci pediatrickej paliatívnej liečby. O rok neskôr pretrvávala mierna hypertenzia.

45-ročná pacientka Gravida 0 podstúpila darovanie vajíčok kvôli svojej primárnej sterilite po viacnásobnej inseminácii a jednorazových pokusoch ICSI. V prípade syndrómu oligo-asteno-teratozoospermie (OAT III) u životného partnera bolo vajíčko darcu oplodnené cudzorodými spermiami. Skoré tehotenstvo bolo sprevádzané výraznou hyperemézou. V priebehu 25 + 3 týždňov tehotenstva bola pacientka odkázaná na kliniku autorov jej gynekológom kvôli malátnosti, bolestiam žalúdka, hlavy a nejasnej hnačke. Priemerné hodnoty krvného tlaku boli 185/105 mm Hg a proteinúria bola trojnásobne pozitívna. Krvný tlak bolo možné regulovať iba mierne pri maximálnej liečbe. Takmer o týždeň neskôr bolo tehotenstvo ukončené vylučovaním bielkovín 7 g denne, oligúriou a zvýšenými transaminázami. Ženský plod vážil 760 g. Po pôrode sa u pacienta vyvinula dýchavičnosť s bilaterálnymi pleurálnymi výpotkami a bol dočasne sledovaný intenzívnou starostlivosťou. Po zlepšení klinického stavu bola prepustená 16. deň po pôrode v liečbe perorálnymi antihypertenzívami. Predčasne narodené dieťa zomrelo po ôsmich týždňoch.

O dva roky neskôr sa pacient rozhodol pre ďalší prenos blastocysty v rovnakom hnojiacom centre. Napriek výslovnému vyšetreniu pacienta nedošlo po darovaní vajíčka k zvýšenému riziku preclampsie. Bola prenesená kryokonzervovaná blastocysta z rovnakej dávky, t.j. od rovnakých darcov (vajíčka/spermie). Tehotenstvo bolo tentokrát intenzívne sledované a sekundárna profylaxia kyselinou acetylsalicylovou (ASA), najmä z vlastnej iniciatívy pacientky a po získaní znaleckých posudkov v Nemecku. Po spočiatku nenápadnom priebehu tehotenstva bol v 35. týždni tehotenstva zaznamenaný rýchly prírastok hmotnosti o 2 kg/týždeň s výrazným edémom a bilaterálnym syndrómom karpálneho tunela. Z dôvodu zvyšujúcich sa hodnôt krvného tlaku až do 145/80 mm Hg a vzhľadom na anamnézu bol pacient novorodencovi s normálnou hmotnosťou v 36. gestačnom týždni elektívne doručený cisárskym rezom. Tri mesiace po pôrode naďalej pretrvával syndróm karpálneho tunela so stratou citlivosti v oboch rukách a šestonedelie bolo inak normálne.

Prípady 4 až 8 sú v stôl 1 (gif ppt).

Výsledok vyhodnotenia literatúry

Pre relevanciu bolo prečítaných celkovo 863 vyhľadávaní. Z toho 33 správ obsahovalo údaje o priebehu tehotenstva a komplikáciách od 24. + 0. Týždňa po darovaní vajíčok. Päť publikácií bolo vylúčených, pretože išlo o publikácie o viacerých publikovaných prípadoch. Do hodnotenia bolo zahrnutých 28 papierov (2 308 dodávok po darovaní vajec) (Tabuľka 2 gif ppt). Výskyt HES u týchto pacientov bol 22,6% (522/2308). 26 príspevkov uvádzalo podiel viacpočetných tehotenstiev (24,3%; 541/2 223). Priemerný vek všetkých pacientov sa dal určiť z 15 štúdií; bolo to 42,1 roka. Vo vzťahu k týmto ženám bola miera HES po darovaní vajíčok 28,3% (250/882).

Deväť referátov počítalo s podielom HES vo dvojhre na 24,0% (164/683). Viacpočetné tehotenstvo je takmer dvakrát pravdepodobnejšie ovplyvnené HES v skupine darcov vajíčok (sedem štúdií; pomer šancí [OR] 1,95; 95% interval spoľahlivosti [CI] 1,368–2,796). Významný vplyv má aj vek matky (sedem štúdií porovnávajúcich dve vekové skupiny; OR 1,65; 95% CI 1,206–2,246). V jedenástich štúdiách sa porovnával priebeh tehotenstva po darovaní vajíčka s kontrolnou skupinou (644 EZS, 2 320 CN + ART). Výsledky sú v Grafika 1 (gif ppt) a 2 (gif ppt) a v Tabuľka 3 (gif ppt) zhrnuté.

Pre vývoj HES po darovaní vajíčka bolo OR 2,57 (95% CI 1,91–3,47) v porovnaní s liečbou ART a 6,60 (95% CI 4,55) v porovnaní s CN -9,57). Iba jedna kontrolovaná štúdia konkrétne skúmala mieru HES vo vzťahu k vplyvu veku matky (40 rokov) a zohľadňovaniu viacnásobného tehotenstva. Ukázalo prekvapujúci výsledok zvýšeného výskytu HES, najmä v skupine mladších ako 35 rokov po darovaní vajíčka v porovnaní so zodpovedajúcou kontrolnou skupinou. Keegan a kol. Vysvetľujú zvýšený výskyt HES v tejto skupine s ovariálnou dysfunkciou, ktorou tieto pacientky trpeli (e23).

Iní autori pripisujú vývoj HES po darovaní vajíčok imunologickým procesom (e1, e12, e17, e20, e23). Kontrola imunitnej odpovede na vyvíjajúcu sa fetoplacentárnu jednotku ako aloštepu je jednou z najväčších výziev tehotenstva. Predpokladá sa, že porucha imunitnej adaptácie je hlavnou príčinou vývoja preeklampsie (11). Dôraz sa kladie na interakciu fetálneho antigénu HLA-C s materskými prirodzenými zabíjačskými bunkami (NK bunky) (12, 13). Cytokíny produkované NK bunkami majú vplyv na trofoblastom sprostredkovanú moduláciu špirálnych artérií maternice (4, 14, 15). Nedostatočná invázia trofoblastov a tým znížená endovaskulárna transformácia špirálových artérií vedie cez placentárnu ischémiu k obrazu preeklampsie (16). Podľa súčasného stavu vedomostí je nástup preclampsie už perikoncepčný alebo na začiatku tehotenstva (17). Obrázok 3 (gif ppt) predstavuje hypotetický patomechanizmus pre vývoj preclampsie.

Sprievodné okolnosti vedúce k opatreniu darovania vajec môžu mať navyše priaznivý vplyv na vývoj HES. Skorá dysfunkcia vaječníkov je napríklad spojená s materskými protilátkami proti zona pellucida a proti bunkám granulózy, čo vedie k interferencii s invazívnymi trofoblastovými bunkami na rozhraní endometria a môže spôsobiť narušenú inváziu trofoblastov, ako sa to pozoruje pri preeklampsii (18).

Väčšina štúdií nezaznamenala prerušenie tehotenstva a (potraty) pôrody pred 25. týždňom tehotenstva. Mieru ukončenia tehotenstva po darovaní vajíčok z dôvodu matky preto nemožno určiť. Tri prípady prezentované autormi predstavujú extrémny vývoj, nemusia však predstavovať žiadne výnimky.

Výsledky súčasnej literatúry ukazujú zvýšené relatívne riziko HES v tehotenstve po oplodnení heterológnou vajíčkovou bunkou (darcovstvo vaječných buniek). Pacienti, ktorí boli liečení v zahraničných centrách plodnosti, by mali byť otvorene požiadaní o darovanie vajíčok, ktoré sa uskutočnilo. Okrem dôkladného sledovania tehotenstva by mali starostlivosť, pokiaľ je to možné, poskytovať lekári špecializovaní sa na prenatálnu medicínu.

Konflikt záujmov
Autori vyhlasujú, že nejde o konflikt záujmov v zmysle pokynov Medzinárodného výboru redaktorov lekárskych časopisov.

Rukopisné dáta
predložené: 25. mája 2010, revidovaná verzia prijatá: 23. septembra 2010

Adresa autora
DR. med. Ulrich Pecks
Dámska klinika pre gynekológiu a pôrodníctvo
Univerzitná klinika RWTH Aachen
PauwelsstaЯe 30
52057 Aachen

Darcovstvo oocytov: rizikový faktor pre graviditu
Hypertenzia - metaanalýza a séria prípadov

Pozadie: V rokoch 2008 a 2009 videli autori vo svojej inštitúcii tri ženy, ktoré podstúpili darovanie oocytov a u ktorých sa pred 26. týždňom tehotenstva vyvinula závažná de novo hypertenzia s hodnotami nad 180/110 mmHg. Tehotenstvo bolo v týchto prípadoch predčasne ukončené z dôvodu akútneho ohrozenia života matky a žiadny z troch novorodencov neprežil. Zistilo sa, že od roku 2006 do 2010 sa vyskytlo päť ďalších prípadov s lepšími výsledkami. Na základe tejto skúsenosti autori vykonali metaanalýzu s cieľom zistiť, či darovanie oocytov zvyšuje riziko hypertenzie vyvolanej tehotenstvom (PIH). Prípady sú podrobne prediskutované.

Metódy: Systematický prehľad literatúry o PIH po darovaní oocytov s metaanalýzou a výpočtom pomerov šancí. Poskytujeme tiež spätnú kontrolu grafov našich vlastných sérií prípadov.

Výsledky: Hodnotených bolo 28 publikácií. Celková miera PIH v celkovo 2308 pôrodoch po darovaní oocytov bola 22,6%. Na základe údajov z 11 štúdií sa porovnal priebeh tehotenstva u celkovo 644 príjemkýň oocytov s priebehom tehotenstva v kontrolnej skupine s 2320 ženami, ktoré neboli príjemkyňou oocytov. Vypočítaný pomer šancí na PIH po darovaní oocytov bol v porovnaní s konvenčnou reprodukčnou liečbou 2,57 (95% CI, 1,91–3,47), zatiaľ čo vypočítaný pomer šancí na PIH po darovaní oocytov bol v porovnaní s inými ženami v kontrolnej skupine 6,60. (95% CI, 4,55 - 9,57).

Záver: Údaje ukazujú, že darovanie oocytov predstavuje značné riziko, že sa u príjemcu vyvinie PIH. Veľmi skoré a závažné prípady preeklampsie, ktoré tu uvádzame, sú dosť atypické; podobné prípady sa mohli vyskytnúť aj inde bez toho, aby sa našli v príslušnej literatúre. Autori odporúčajú dôsledný dohľad nad tehotenstvami po alogénnej transplantácii oocytov lekármi so špeciálnymi odbornými znalosťami v prenatálnom lekárstve.

Ako citovať
Pecks U, Maass N, Neulen J: Darcovstvo oocytov: rizikový faktor pre hypertenziu vyvolanú tehotenstvom - metaanalýza a série prípadov. Dtsch Arztebl Int 2011; 108 (3): 23-31. DOI: 10.3238/arztebl.2011.0023