DCMedical Cancer c; t dôležité; e; mo; Staré funkcie; genetické; n declan; oblasť choroby
Genetický kontext alebo „dedičstvo“ je jedným z najdôležitejších faktorov, ktoré vyvolávajú rakovinu, aspoň to ukazuje štúdia vedcov.
Zistilo sa, že Ewingov sarkóm, malígny karcinóm kostí, ktorý sa vyskytuje primárne u detí, dospievajúcich a mladých dospelých, je vo väčšine prípadov spojený s jedinou dominantnou mutáciou, hybnou silou rakovinových génov, ktorá narúša mechanizmy riadiace množenie buniek a spôsobuje ich tvorba nádorov nazývaná vodivé mutácie alebo mutácie vodičov). Na spustenie tumorigenézy však nemusí byť úplne postačujúce.
Dr. Thomas Grünewald vedie výskumnú skupinu Max-Eder Junior pre biológiu detského sarkómu na Ústavu patológie LMU. V článku publikovanom v časopise Nature Genetics v roku 2015 spolu s kolegami preukázali, že tumorigenéza Ewingovho sarkómu je spôsobená interakciou získanej somatickej mutácie, ktorá sa vyskytuje spontánne v príslušnom tkanive, a dedičného variantu prítomného vo všetkých bunkách pacienta.
V novej štúdii publikovanej v Nature Communications Grünewaldov tím ukazuje, ako takáto genetická interakcia určuje priebeh ochorenia u jednotlivých pacientov. „Klinický priebeh ochorenia je veľmi heterogénny a túto variáciu nemožno pripísať získanej somatickej mutácii vodiča, pretože táto mutácia je spoločná pre všetkých pacientov. Preto sme starostlivo analyzovali somatickú mutáciu v kontexte jednotlivého genómu. Získaná mutácia prebieha v rôznych genetických prostrediach a ukazuje sa, že zdedené variácie regulačných prvkov majú výrazný vplyv na to, ako mutácia vodiča pôsobí u rôznych jedincov, “hovorí Grünewald.
Spoločná mutácia, ale odlišná v závislosti od „dedičnosti“
Všetci pacienti s Ewingovým sarkómom majú rovnakú somatickú mutáciu v postihnutom tkanive, líšia sa však od seba genetickou variabilitou, ktorú zdedili. Vodičská mutácia vedie k fúzii dvoch génov a vedie k produkcii hybridného transkripčného faktora, ktorý viaže a aktivuje ďalšie gény.
Nová štúdia demonštruje, že dedičná variácia v regulačných sekvenciách niekoľkých z týchto cieľových génov definuje ich afinitu k hybridnému proteínu. Tento faktor zase určuje úroveň ich expresie a rýchlosť rastu nádoru.
To predstavuje rozdiely v závažnosti ochorenia od jedného pacienta k druhému. „Doteraz sa personalizovaná terapia rakoviny zameriavala hlavne na získané somatické mutácie. Naša štúdia ukazuje, že genetický kontext je rozhodujúcim činiteľom určujúcim vývoj choroby a že môže poskytnúť informácie pre terapeutické rozhodnutia, “hovorí Grünewald.
Julian Musa, vedúci autor nového článku, vysvetľuje, prečo sa to deje: „V závislosti na ich aktivačných úrovniach môžu byť gény regulované takouto genetickou interakciou v rôznej miere zamerané na určité lieky. Táto interakcia môže aspoň čiastočne vysvetliť, prečo jeden a ten istý liek môže účinne inhibovať rast nádoru pacienta, ale nie rast pacienta na druhom lôžku. ““
Tím teraz plánuje podrobnejšie preskúmať tento jav.
Grünewald a kolegovia tiež chcú preskúmať, či rast ďalších nádorov podlieha aj tomuto typu dvojitej kontroly. „Naša práca na Ewingovom sarkóme je jednou z prvých štúdií dokumentujúcich vplyv interakcie medzi genetickými variáciami zárodočnej línie a somatickými mutáciami na priebeh malignity u jednotlivých pacientov. Predpokladáme, že tento princíp platí aj pre iné typy rakoviny. ““