DCMedical COVID-19; a trombóza
Dr. Mihaela Andreescu, primárna hematologička, lekárka a výskumná pracovníčka, pre agentúru DC Medical podrobne popisuje, aká je súvislosť medzi COVID-19 a trombózou, aké sú jej dôsledky na celé telo a nová liečba, pri ktorej sa preukázalo, že má účinky. prospešné v určitých štádiách ochorenia.
Mihaela Andreescu: Ako hematológ som sa v súčasnej praxi často stretol s množstvom zaujímavých prípadov antifosfolipidového syndrómu, opakujúcich sa trombóz na pozadí prehnaného prokoagulačného stavu, ale nikdy som si nemyslel, že všetky tieto skúsenosti mi teraz pomôžu pochopiť časť mechanizmu, ktorým je tento SARS-COV-2 funguje.
Uznávam, že skúsenosti pacienta s akútnou leukémiou na lôžku, u ktorého sa počas liečby môže vyvinúť rad komplikácií, medzi ktoré patrí aj dnes dobre známy ARDS, aj rôzne poruchy zrážania, ako je fibrinolýza alebo diseminovaná intravaskulárna zrážanlivosť (ktorú počujeme v posledných dňoch v r. vzťah s COVID-19) alebo obávaná „cytokínová búrka“, s ktorou sme sa my hematológovia oboznámili so vstupom imunologických terapií (monoklonálnych protilátok) do nášho života.
Preto si dovolím pokúsiť sa pochopiť niektoré zložité mechanizmy pôsobenia tohto vírusu v snahe uľahčiť porozumenie tým, ktorí nemajú lekárske znalosti, ktoré majú ich kolegovia v medicíne.
Odkedy som vošiel do nemocnice v prvý deň pobytu, bolo mi jasné, že skôr ako sa pokúsime niečo liečiť, musíme veľmi dobre pochopiť, čo máme liečiť, a aké sú patogénne mechanizmy, ktoré stoja za tým, čo chceme. zaobchádzať optimálne a s maximálnou účinnosťou.
V poslednej dobe sa veľa hovorí o tom, ako vírus vstupuje do tela a každý vie, že jeho vstupnou bránou je brána ENT, vírus infikujúci človeka väzbou na receptory ACE2 prostredníctvom proteínového hrotu (S).
Foto 1: Zdroj: https://www.rndsystems.com/resources/articles/ace-2-sars-receptor-identified
Je dôležité si uvedomiť, že tento receptor je exprimovaný v rôznych orgánoch, vrátane pľúc, srdca, obličiek, čriev, pečene. Najdôležitejšie však je, že tento receptor je vo veľkých množstvách exprimovaný v endotelových bunkách v cievach a krvné cievy sú všade v tele. Získavanie imunologických buniek sa uskutočňuje buď imunitným sprostredkovaním, alebo sekundárne po endoteliálnej infekcii vírusom, a tento imunitný konflikt vedie k všeobecnej endotelovej dysfunkcii.
Prečo nesteroidné protizápalové lieky nezaberajú
Tieto endoteliálne lézie spôsobujú generalizovanú vaskulitídu. Generalizovaná vaskulitída je zjavne výsledkom viacerých mechanizmov: na jednej strane priamy vírusový záchvat na endotelovú bunku (zdá sa, že na jej úrovni je veľmi vysoká vírusová záťaž), na druhej strane hypoxia a výrazný zápal, ktorý pacient spôsobuje s COVID-19 ho vyvíja.
Tento mechanizmus, ktorým účinkuje SARS-VOC-2, sa javí ako dôvod, prečo sú nesteroidné protizápalové lieky v Covid-19 kontraindikované (inhibujú prostaglandín 2 a zhoršujú endotelovú dysfunkciu); Zdá sa, že glukokortikoidy tiež zhoršujú endoteliálnu dysfunkciu, ale táto úloha je kontroverzná na rozdiel od definitívnej úlohy nesteroidných protizápalových liekov. Na druhej strane sa zdá, že statíny, vitamín C, stabilizujú vaskulárne endotel a mohli by mať prospešnú úlohu.
V praxi pitvy vykonané u pacientov, ktorí zomreli na COVID-19, odhalili priamu infekciu endotelových buniek vírusom a lézie endotelu.
Cievny endotel je sám o sebe orgán s parakrinnými, endokrinnými a autokrinnými funkciami, nevyhnutný na reguláciu vaskulárneho tonusu a na udržanie normálneho fungovania vaskulárneho riečiska v tele. Čo sa stane pri infekcii COVID-19, je dôležitá vazokonstrikcia, ktorá vedie k ischémii v orgánoch, zápalu sprevádzanému edémom tkaniva a prokoagulačnému stavu.
Kardiovaskulárne poškodenie
Ďalšou úlohou pri generalizovanej vaskulitíde je zrejme zvýšená hladina lipoproteínu a, o ktorej je známe, že koreluje s kardiovaskulárnymi ochoreniami. Správy z USA ukazujú, že u významnej časti pacientov infikovaných COVID-19 sa vyskytujú aterotrombotické komplikácie. Zdá sa, že hladiny lipoproteínov sa môžu podstatne zvýšiť, je to 100% v reakcii na zvýšené hladiny IL-6, ktoré boli u týchto pacientov zaznamenané. To je tiež dôvod, prečo patria pacienti s kardiovaskulárnymi chorobami k najzraniteľnejším voči SARS-VOC-2.
U týchto pacientov bol navyše zistený vysoký titer antifosfolipidových protilátok. Tieto membránové fosfolipidy nachádzajúce sa v membráne endoteliálnych buniek sú exprimované na povrchu buniek a po internalizácii vírusu v endotelových bunkách bol zaznamenaný výskyt týchto antifosfolipidových protilátok. Mnoho ľudí vie, že antifosfolipidový syndróm je dôležitý prokoagulačný stav tela, ktorý je často sprevádzaný opakujúcimi sa trombózami, niekedy môže mať kataklyzmatickú formu, keď sa tieto trombózy dajú dosť ťažko kontrolovať. Pamätám si tu rozhovor s kolegom, anestéziológom v Paríži, ktorý mi povedal, že títo pacienti majú trombózu aj pri správnej antikoagulácii (testované dávkovaním antiXa faktora) a jej slová mi odvtedy pripomínali pacientov s ťažkými formami antifosfolipidového syndrómu, s ktorým som sa v súčasnej praxi stretol. Možno aj preto kombinácia antikoagulancia, krvných doštičiek a doštičiek a hydroxychlorochínu (plaqenil), ktorá sa bežne používa pri liečbe pacientov s antifosfolipidovými syndrómami, funguje, keď sa podáva v správnom čase.
Vysvetlenie Foto2: Mnoho kolegov z intenzívnej starostlivosti a veľa vykonaných štúdií sa uskutočnilo na kriticky chorom pacientovi, pacientovi s ťažkými formami Covid-19, ale táto liečba by mala byť - podľa pokynov - zahájená v stredných formách a identifikovaná vrátane zjavne miernych foriem./asymptomatická, ale so zvýšeným prokoagulačným rizikom pre prospech z tejto terapie. Keď už máme mnohopočetnú trombózu s generalizovanými vaskulitickými léziami a pluriorganickou dysfunkciou, je ťažšie zvládnuť patogénny proces, ktorý vedie ku katastrofálnemu koncu.
COVID-19 a zrážanie krvi
V podstate ma to, čo ma od februára prinútilo premýšľať o trombóze, bolo časté hlásenie o vysokých hodnotách D-Dimeri kolegami, ktorí sa o týchto pacientov starali, a preto som sa snažil viac porozumieť. Kolegovia v Spojených štátoch v súčasnosti hovoria o potenciálnej úlohe profylaxie u asymptomatických alebo miernych pacientov s infekciou COVID-19 antikoagulanciami (nízkomolekulárny heparín) alebo antiagregačnými látkami počas 14 dní po pozitívnom teste na COVID.
Nedávno sme študovali veľmi zaujímavú analýzu, ktorú vypracoval doktor Farid Jalali, lekár z Kalifornie, ktorý vyvinul veľmi zložitú etiopatogénnu schému, v ktorej sa snažil vysvetliť všetky patogénne cesty, ktoré zdôrazňuje klinický vývoj týchto pacientov. Okrem iného spomína, že je známe, že pacienti v Taliansku majú zvýšený prokoagulačný stav kvôli prítomnosti faktora V Leiden a mutácii faktora II (protrombín), ktorý sa vyskytuje aj v populácii New Yorku, o ktorej je známe, že je talianskeho pôvodu., na rozdiel napríklad od fenotypov vyskytujúcich sa v Číne, ktoré predisponujú prvé k týmto generalizovaným trombózam a k agresívnejším prejavom a priebehu ochorenia.
Cytokínová búrka
Zaujímavou vlastnosťou týchto pacientov je opäť „tichá hypoxémia“, ako ju nazvali externí kolegovia. Pacienti majú v podstate veľmi nízku hladinu nasýtenia kyslíkom a klinické príznaky sú minimálne, hoci rádiologické snímky sú pôsobivé. To, čo americkí rádiológovia popísali u týchto pacientov, je prakticky intersticiálny edém bez alveolárneho edému. Klasický ARDS by mal mať podľa definície intersticiálny edém aj alveolárny edém, ktorý sa rýchlo vyvinie po nástupe intersticiálneho edému. Na rozdiel od ARDS spôsobuje cytokínová búrka vyvolaná SARS-VOC-2 pľúcnu vaskulopatiu sekundárne po závažnej endotelovej dysfunkcii, ktorá, ak sa nelieči, vedie k príliš malej mikrovaskulárnej trombóze, ktorá sa nedá imaginálne zistiť. Tento proces vysvetľuje, prečo sa pľúca v COVID-19 nesprávajú ako klasické ARDS.
FOTO4: Na tomto diagrame doktor Farid vysvetľuje, prečo je potrebné pacientov vracať, aby lepšie ventilovali, keď sú intubovaní.
Ozonoterapia, hypotéza
Číňania navrhli ďalšiu teóriu, že vírus nahradí železo v molekule hemoglobínu a zníži transport kyslíka do tkanív, ale skutočnosť, že sa v krvi nenachádza vo veľkom množstve, ponechala túto teóriu mŕtvu, hoci sú štúdie, ktoré sú tiež dosť rozporuplné a ktoré poukazujú na prínos ozónovej terapie pri liečbe týchto pacientov. Diskusie s genetikmi tiež nastolili otázku, že zníženie nosnej kapacity Hb je možné dosiahnuť nízkym titrom vírusovej záťaže, takže nemôžeme úplne ignorovať túto teóriu čínskych vedcov.
Fenotyp, ktorý dáva predispozíciu
Zároveň si nemyslím, že u všetkých ľudí existuje jasný vzorec pôsobenia vírusu, pretože každý organizmus je iný, s iným fenotypom HLA a inou genetikou.
Ako vieme, existujú rôzne HLA haplotypy. Nezabúdajme, že existujú napríklad haplotypy, ktoré nám dávajú odpor alebo naopak citlivosť na chrípku - sú ľudia, ktorí s chrípkou prichádzajú do styku s pacientom a chorobu nedostanú, aj keď je chrípka veľmi nákazlivá; určite existujú HLA fenotypy, ktoré nám môžu dať zvýšenú predispozíciu k vývoju závažnejších „cytokínových búrok“ alebo väčšiu alebo menšiu rezistenciu na COVID-19 - tento aspekt individuálnej genetiky je ešte potrebné študovať.
Pokiaľ ide o terapeutický prístup, domnievam sa, že okrem kladov a záporov rôznych liekov, ktoré sa v súčasnosti používajú pri liečbe liekom COVID-19, sa stáva jasnejšou jedna vec - je dôležité, aby sme s liečbou začali čo najskôr, až kým nedosiahneme v okamihu, keď sú kompenzačné mechanizmy tela zastarané, a zároveň nezabúdajme brať do úvahy liekové interakcie a možné vedľajšie účinky týchto liekov.
Zoberme do úvahy kategórie rizikových pacientov z môjho pohľadu:
- Starší pacienti s komorbiditami, s viacerými terapiami pre podmienky, ktoré už majú. Tu si tiež musíme dať pozor na liekové interakcie, ktoré môžu nastať, keď sú komorbidity nevyvážené paralelne s liečbou COVID-19.
- Pacienti s rizikovým prokoagulačným stavom, ako sme videli vyššie a sem zaraďujeme aj obézneho pacienta, fajčiara, diabetika, nielen pacientov s antifosfolipidovým syndrómom alebo rôznymi formami vysoko rizikovej dedičnej trombofílie. Je veľmi dôležité nezabudnúť na pacientov s nedostatkom antitrombínu III, ktorí nereagujú správne na antikoagulačnú liečbu LMWH a ktorých je potrebné náležite sledovať a prehodnocovať.
- Pacienti so špecifickým fenotypom HLA, ktorí sú náchylní na závažné formy cytokínových búrok a u ktorých je najväčšia pravdepodobnosť zvýšeného prínosu z liečby imunomodulačnými látkami, ako sú anti-IL6 alebo anti-TNF.
Liečba/liek
To, čo nám hovoria naši kolegovia v USA, je, okrem iného, aj to
- antivírusový koktail, ktorý už existuje v rumunských protokoloch (Kaletra, Remdesivir atď.)
- a terapie schválené a už v národných protokoloch (hydroxychlorochín +/- azitromycín, inhibítory IL-6 alebo anti-TNF) na použitie
- lieky na zabezpečenie endotelovej stabilizácie, antiaterosklerotické lieky, ako sú statíny, pentoxifylín a vo vysoko rizikových skupinách aspirín v protidoštičkových dávkach, ktoré nie sú protizápalové (75 mg/deň), vitamín C.
- Tiež je potrebné zaviesť do terapeutických protokolov antikoaguláciu, niekedy s vyššími dávkami antikoagulancia ako je štandardná antikoagulácia, pokiaľ to umožňuje stav pacienta a jeho komorbidita.
Je nevyhnutné určiť, že čas je najdôležitejší a čím skôr s vybranými prípadmi zachádzame, tým viac môžeme zabrániť vývoju smerom k závažnejšej forme.