Dedičná hemochromatóza (HE) Zriedkavé choroby
Ioan Simedrea
Klinická definícia
Dedičná hemochromatóza (HE) je dedičné ochorenie metabolizmu železa s autozomálnym recesívnym prenosom, ktoré sa vyznačuje zvýšenou absorpciou železa v dvanástniku a jeho ukladaním v pečeni, srdci, pankrease, štítnej žľaze, pohlavných orgánoch, hypotalame, kĺboch, koži atď. .a.
Frekvencia ochorenia
HE sa považuje za jedno z najbežnejších dedičných ochorení s autozomálne recesívnym prenosom. Odhaduje sa, že v Európe je frekvencia homozygotov 1/200 - 1/400 a frekvencia heterozygotov je 1/8. Prevalencia choroby je oveľa nižšia u Afričanov a Ázijcov.
Maximálny výskyt manifestnej choroby je v dekáde 4 - 6 života a distribúcia podľa pohlavia naznačuje 10-krát vyššiu frekvenciu u mužov.
Genetické aspekty
HE je dedičné ochorenie s autozomálnym recesívnym prenosom spojené s prítomnosťou génu HFE, ktoré sa nachádza na krátkom ramene chromozómu 6, oblasti 21, pásu 3, blízko miesta HLA, a preto je väčšina mutantných génov spojená s alelou HLA-A3.
Gén HFE bol klonovaný v roku 1996. V súčasnosti je známych viac ako 37 alelických variantov génu HFE. Najbežnejšie mutácie v géne HFE zistené u symptomatických pacientov sú: C282Y (85%), H63D (12%), S65C. Mutácia C282Y inhibuje beta 2-mikroglobulín, čo spôsobuje nefunkčnosť proteínu HFE. Mutácia H63D má nízku schopnosť inhibovať uvoľňovanie železa z endozómu, čím zvyšuje množstvo železa v cytoplazme, zatiaľ čo stabilita proteínu HFE nie je ovplyvnená.
HFE proteín sa podieľa na regulácii absorpcie železa. Nedostatok proteínu HFE vedie k preťaženiu cieľových buniek železom. Aby mohol proteín HFE fungovať, vyžaduje prítomnosť beta 2 mikroglobulínu (stabilizačný faktor HFE) a jeho väzbu na receptor transferínu.
Genetické testovanie pacientov s HE si kladie za cieľ identifikovať mutáciu génu HFE. Viac ako 85% pacientov s HE je homozygotných pre mutáciu C282Y, čo predstavuje substitúciu cysteínu tyrozínom v polohe 845 génu HFE. U heterozygotných pacientov s mutáciou C282Y sa vykonáva nový genetický test na objektivizáciu mutácie H63D. Klinické formy HE sa prejavujú nezávisle od prítomnosti doteraz známeho génu HFE:
• Juvenilná hemochromatóza typu 2 (HFE 2) s 2 podtypmi: HFE 2A a HFE 2B, pri ktorých sa genetický defekt prenáša autozomálne recesívne a nachádza sa na 1q21 a 19q13.
• Hemochromatóza typu 3 (HFE 3), prenášaná autozomálne recesívne a genetická chyba sa nachádza na chromozóme 7q22.
• Hemochromatóza typu 4 (HFE 4), prenášaná dominantne autozomálne a genetická chyba sa nachádza na chromozóme 2q32.
Klinické príznaky
Nástup nešpecifických prejavov HE možno zaznamenať okolo 25. roku života a môže pozostávať z: apatie, únavy, stagnácie alebo úbytku hmotnosti.
Klinické prejavy naznačujúce HE sa objavia neskôr, okolo 40. roku života u mužov a 60 rokov u žien, a prejavia sa: silná asténia, bolesti kĺbov a brucha, úbytok hmotnosti a libido, letargia.
Nadmerné ukladanie železa v cieľových orgánoch sa klinicky zhmotňuje:
• Hepatomegália (95% symptomatických pacientov)
• Splenomegália (50% symptomatických pacientov)
• Portálna hypertenzia (ascites, pažerákové varixy, hypertenzná gastropatia, encefalopatia)
• Hyperpigmentácia kože (viac ako 90% symptomatických pacientov), najskôr ako úpal, potom krupica - bridlica, ktorá ovplyvňuje aj jazvy. Pigmentácia je difúzna, je viac zvýraznená na tvári, krku, predlaktiach predlaktí, na chrbtovej tvári rúk, na distálnych končatinách dolných končatín a na genitálnej oblasti.
• Intolerancia glukózy a diabetes mellitus (
• Artropatia (25 - 50% symptomatických pacientov). Prvé postihnuté kĺby sú metakarpofalangeálne 2 a 3 v oboch rukách, kde je možné pozorovať degeneratívne zmeny, ako napríklad osteofyty. Postihnuté kĺby sú opuchnuté, pacienti s artralgiou a krátkodobou rannou stuhnutosťou kĺbov (menej ako 30 minút).
• Kongestívne srdcové zlyhanie (
10% pacientov). Môže rásť rýchlo a so zvýšeným životným rizikom. Pacient má kardiomegáliu, opuchy, komplexné poruchy srdcového rytmu (paroxysmálne tachyarytmie, flutter predsiení, fibrilácia predsiení) a atrioventrikulárny blok rôzneho stupňa.
Ďalšie možné klinické prejavy: mierna bolesť brucha, amenorea, impotencia, atrofia semenníkov, strata libida, hypotyreóza, cirhóza pečene, rakovina pečene, zápal pobrušnice, sepsa.
Stanovenie diagnózy. Diagnostické metódy
Diagnóza HE je založená na klinických, biochemických, histologických a genetických údajoch. Pretože pacienti s HE nemajú vždy úplný klinický obraz, pozitívna diagnóza je založená na zvýšení saturácie železa sérovým transferínom nad 50% a koncentrácii feritínu v sére nad 200 μg/l u žien a 300 μg/l u mužov. Diagnóza HE sa potvrdí meraním depozít železa v pečeni a stupňa pečeňovej fibrózy PBH, CT, MRI a/alebo genetickým testovaním s mutáciami v géne HFE. Index železa v pečeni je vyšší ako 2 (N