DEGENERÁCIA TUČNEJ PEČENE CEZ ALKOHOLICKÚ AGRESU - Doctor Info Ro
patofyziológia
Steatóza pečene, počiatočné štádium poškodenia pečene alkoholového pôvodu je veľmi časté: punkcia biopsie pečene (PBH) sa preukazuje v 90% prípadov. Základné mechanizmy podieľajúce sa na stanovení tukovej pečene sú:
a) nadmerný príjem tukov v hepatocyte;
b) narušenie transportu tukov.
Lipidy, ktoré sa hromadia v hepatocytoch, pochádzajú z 3 zdrojov: jedlo, mobilizácia tukového tkaniva a interhepatálna syntéza. V pečeni sa hromadia mastné kyseliny rôzneho pôvodu v dôsledku opísaných metabolických porúch: zvýšená mobilizácia tukového tkaniva, znížené uvoľňovanie lipoproteínov z hepatocytov, znížená oxidácia lipidov v pečeni, zvýšená lipogenéza v pečeni. Alkohol bráni transportu triglyceridov z hepatocytov a svojim inhibičným účinkom na funkciu Golgiho aparátu na sekréciu lipoproteínov.
Alkohol poskytuje značný príjem prázdnych kalórií s nedostatkom bielkovín a vitamínov. Hlavným dodávateľom à ¢ ï ¿½ ¿¿½ nahých kalórií ¢ ï ï ¿½ bude MEOS. To vedie k podvýžive pomerne rýchlo. Na základe tohto pozorovania sa predpokladalo, že poruchy pečene v alkoholizme sú spôsobené výlučne nedostatkom stravy. Experimentálne štúdie na zvieratách a ľuďoch túto teóriu vyvrátili. U ľudí musí byť impregnácia alkoholom dlhšia ako 8 rokov, aby sa vyvinula cirhóza.
Experimentálne štúdie na ľuďoch preukázali, že podávanie alkoholu zdravým ľuďom neustále spôsobuje po 3 týždňoch tvorbu steatózy a po 5 týždňoch alkoholickú hepatitídu u Malloryho teliesok. Rubin a Lieber sledovali 2 dobrovoľníkov, ktorí dostali izokalorickú substitúciu uhľohydrátov alkoholom (46% kalorického pomeru). Po prvom dni dochádza k degradácii mitochondrií a cytoplazmatických zmien v zameraní, zatiaľ čo tuková záťaž hepatocytov je minimálna. Mastná metamorfóza je zrejmá medzi 3. a 10. dňom impregnácie etylom, ktorá je spojená s mitochondriálnymi zmenami, endoplazmatickým retiklom, ribozómami, žlčovými cestami a výskytom autofágnych vakuol.
Steatóza niekedy zmizne, aj napriek pokračujúcej konzumácii alkoholu. To sa dá vysvetliť indukciou mikrozomálnych enzýmov nezávislých od NAD.
Vývoj k cirhóze sa dosiahol aplikáciou iteratívnej pečeňovej biopsie na etyl. U skupiny 28 pacientov s alkoholickou hepatitídou, ktorí boli pod dohľadom 10 rokov, došlo v 60% prípadov k cirhóze, pričom priemerný interval jej vzniku sa odhadoval na 1,5 roka. Tvorbe spojivkových septa predchádza zvýšenie aktivity enzýmu prolylhydroxylázy.
Analyzované experimentálne štúdie predstavujú toľko relevantných dôkazov o vzťahu medzi abúzom alkoholu a cirhózou pečene a o úlohe subakútnej etyl hepatitídy ako medzistupne.
Nerovnosť cirhotického rizika v etylacetáte
Miera cirogenézy u alkoholikov, ktorí konzumujú viac ako 160 g alkoholu denne, sa odhaduje na 14,3 - 51%. Pri etylovej pitve sa cirhóza uvádza v 10-20% prípadov. Biopsia pečene, ktorá sa systematicky vykonáva na etyl, sa nachádza v 12% prípadov, ktoré konzumujú medzi 80 a 160 g alkoholu denne, a v 25% prípadov, ktoré konzumujú viac ako 160 g alkoholu denne.
Nerovnosť rizika cirhózy v etyle sa pripisuje týmto príčinám:
Výživa: nedostatok bielkovín a vitamínov, ako aj preťaženie lipidmi, zvyšujú hepatotoxicitu alkoholu. Normálna strava nie je ochranným faktorom, táto úloha môže patriť iba super diéte.
Mikrobiálne: podľa niektorých výskumov by bola cirogenéza zvýhodnená úpravou odpovede na určité mikrobiálne antigény, najmä na E. coli. Lieber a Grim preukázali, že alkoholická hepatitída je neustále sprevádzaná endotoxinémiou, ktorá sa pripisuje aj stimulácii lymfocytov. Horúčka, hyperleukocytóza, hemolýza, ako aj ďalšie metabolické poruchy sa dnes vysvetľujú endotoxinémiou, ktorej vyššie spomínaní autori pripisujú dôležitú úlohu pri určovaní alkoholickej hepatitídy.
Genetika: Chuť na alkohol sa u jednotlivých ľudí líši. Tento znak súvisí s chromozómom X. Preukázala sa prevaha histokompatibilného antigénu HLA-B 40 (52%) pri alkoholickej cirhóze pečene v porovnaní s jeho frekvenciou 19% v necirhotickej pečeni.
Na metabolizme alkoholu sa podieľajú ďalšie genetické faktory. Je známe, že mozgová tolerancia alkoholu je veľmi variabilná, čo je priamo úmerné dopaminhydroxyláze a cerebrálnemu ADH a nepriamo úmerné tyrozínhydroxyláze.
Zdá sa, že enzymatické vybavenie hepatocytov neovplyvňuje hepatotoxicitu alkoholu. Jednotlivé variácie aktivity ADH nebolo možné potvrdiť. Existujú však určité náznaky, že môžu nastať zmeny v koncentrácii acetaldehyddehydrogenázy (ADH).
Úloha imunitného mechanizmu v patogenéze chronického ochorenia pečene je dnes dobre známa. Vývoj k cirhóze alkoholickej pečene je spôsobený iba pokračovaním škodlivých účinkov alkoholu alebo imunitnou odpoveďou na hepatošpecifický antigén. ?
Alkoholická hepatitída sa naďalej vyvíja aj napriek vylúčeniu alkoholu a správnemu stravovaniu. To evokuje pravdepodobnosť tvorby hepatošpecifického antigénu v reakcii na toxické pôsobenie alkoholu.
Alkohol v koncentráciách vyšších ako 8 mg/ml zabíja lymfocyty v kultúre v koncentráciách nižších ako 4 mg/ml, pridaný do kultúr lymfocytov od normálnych jedincov alebo od pacientov s alkoholovou pečeňou s akútnou vírusovou hepatitídou alebo neaktívnou cirhózou nemení prežitie alebo inkorporácia tritiovaného tymidínu do DNA lymfocytov. Namiesto toho rovnaké množstvo alkoholu stimuluje 2 - 5-násobok lymfocytov od pacientov s alkoholickou hepatitídou.
Na produkcii pečeňovej fibrózy v etyl prispieva veľa faktorov. Pečeňová kolagenáza je znížená pri alkoholickej hepatitíde, takže je znížený katabolizmus kolagénu.
Alkoholická agresia pečene zahrnuje širokú škálu morfologických lézií, medzi ktoré patrí steatóza pečene, alkoholická hepatitída, steatofibróza, fibrociróza a nodulárna cirhóza, posledné nezvratné štádium alkoholizmu. Ostatné fázy ukazujú prekvapivú reverzibilitu potlačením alkoholu a vyvážením stravy.
Alkoholická hepatitída je zápalová reakcia pečene na agresiu alkoholu a cesta premeny alkoholickej pečene na cirhózu. Vývoj od steatózy k cirhóze môže trvať 6 - 20 rokov.
Prvým zranením, ktoré sa vyskytne v pečeni v dôsledku zneužívania alkoholu, je nadmerné hromadenie tuku. Od prvého dňa po podaní dávky alkoholu zodpovedajúcej 46% kalorického pomeru sa v zameraní objavia mitochondriálne a cytoplazmatické zmeny, ako aj diskrétna tuková záťaž. Po 3 - 10 dňoch impregnácie alkoholom sa prejaví mastná metamorfóza spojená s mitochondriálnymi zmenami, endoplazmatickým retiklom, ribozomálnymi, kanalikulárnymi a autofágnymi vakuolami.
Je to steatóza typu A, pri ktorej sú tukové kvapky usporiadané v cytoplazme pozdĺž sínusoidnej strany hepatocytov. Tieto kvapky nemajú vlastnú membránu, takže ľahko fúzujú a deformujú hepatocyt v balónovej forme. Môžu obsadzovať celú cytoplazmu a tlačiť jadro na perifériu (znak prstenca). Tukom stlačená membrána nekrózy hepatocytov a praskne. Ruptúra mastných cýst je cytometaplastickým spojením medzi steatózou a cirhózou pečene.
Lobulárne rozdelenie steatózy je nerovnomerné, prevláda v tretej oblasti acini, čo je oblasť, ktorá je kvôli horšiemu zavlažovaniu a horšiemu obsahu glykogénu krehkejšia.
Elektrónová mikroskopia odhalí abnormality orgánov hepatocytov, ktoré sa nachádzajú v 3 druhoch alkoholickej pečene. Niektoré z nich, napríklad hypertrofia hladkého endoplazmatického retikula, sú adaptačné javy, ktoré zvyšujú aktivitu mikrozomálneho oxidačného systému. Najvýznamnejšie abnormality sa nachádzajú v mitochondriách; vyzerajú opuchnuté s dezorientáciou kryštálov a vo vnútri obsahujú korpuskulárne inklúzie a cystické dutiny.
Takto zmenené mitochondrie majú zníženú schopnosť metabolizovať niektoré medziprodukty (pyruvát, sukcinát, acetaldehyd) a oxidovať mastné kyseliny. Mitochondriálne lézie sa vyskytujú v počiatočných štádiách steatózy a majú osobitný význam, pretože aldehyddehydrogenáza, enzým, ktorý štiepi octový aldehyd, má mitochondriálny pôvod.
Alkoholická pečeň sa javí ako hypertrofovaná, niekedy dosahuje obrovské rozmery: váži 2 - 5 kg. Obrovská pečeň je charakterizovaná prítomnosťou tukovej infiltrácie v každom hepatocyte a tvorbou mnohých tukových cýst. Mastná infiltrácia môže iniciovať diskrétnu zápalovú reakciu, ktorá sa prejaví objavením sa mononukleárnej korunky okolo hepatocytov (¢ ï ¿ï ¿½ granuloma gras ¢ ï ½ ï ï ½). Niekoľko mononukleárnych a malých fragmentov vláknitého tkaniva je možné vidieť vo vnútri a okolo portálových priestorov bez toho, aby sa vytvorili skutočné spojivkové septy. Makrofágy v priestoroch dverí môžu byť zaťažené tukom.
Alkoholická hepatitída je zápalová reakcia pečene na intoxikáciu alkoholom. Prejavuje sa nekrózou hepatocytov, tvorbou Malloryho hyalínových teliesok, polymorfonukleárnymi infiltrátmi, tukovou infiltráciou a tvorbou spojivkových sept. Telá mallory sa javia ako nepravidelné materiály v cytoplazme, ktoré sa hematoxylínom-eozínom menia na fialovočervené. Ich pôvod spočíva v proliferácii ich fibrilárnej štruktúry ribozomálnych bielkovín.
Ďalším častým obrazom alkoholickej hepatitídy je centrálna sklerotizujúca hyalínová nekróza. Polymorfonukleárne, mononukleárne a kolagénové vlákna obklopujú centrolobulárnu žilu a vytvárajú jej oklúziu. Centrálnu hyalínovú nekrózu je možné upraviť pomocou medzery medzi bránami vo forme ¢ ¢ ï ½ ï ¿½ premosťujúcej nekrózy ¢ ï ¿ï ï ½.
Zápalové infiltráty a hyalínová nekróza zmiznú za 20 - 30 dní. Namiesto centrálnej hyalínovej nekrózy sa po 6 mesiacoch objavia Sabourinove hviezdne jazvy, ktoré spôsobujú postinusoidnú prekážku v portálnom obehu. Na periférii lobulov sa objavujú spojivové septa a ¢ ï ¿½ ï ¿ging premosťujúca nekróza ¢ ï ¿ï ¿½ premieňa sa na à ¢ ï ¿½ ¿½ premosťujúcej fibrózy ¢ ï ¿½ ï ½. Pretrváva infiltrácia mastnými látkami do hepatocytov.
Pri laparoskopickom vyšetrení je steatofibróza charakterizovaná veľkou pečeňou so zvlneným povrchom a pri splenoportografii niekedy známkami portálnej hypertenzie. Štádium steatofibrózy zodpovedá chronickej hepatitíde.
V prípade potlačenia alkoholu sa steatofibróza môže stabilizovať vo forme fibrózy jaziev alebo menej často úplne ustúpiť. Ak intoxikácia alkoholom pokračuje, prechádza do mikronodulárnej cirhózy, ktorá prechádza stredným stupňom fibrocirózy.
Fibróza sa tvorí za 10 - 20 mesiacov a vyznačuje sa udržiavaním veľkej pečene s výskytom uzlíkov na jej povrchu, striedaním oblastí s hladkou fibrózou a v tomto štádiu je možné proces stabilizovať mutiláciou fibrózy (sklerogénna hepatitída) alebo výnimočne dokonca úplne ustúpiť.
Alkoholická cirhóza v počiatočných štádiách je pravidelná monolobulárna cirhóza, pre ktorú sú charakteristické monolobulárne uzliny, ktoré neobsahujú ani portálne medzery, ani centrolobulárne žily. Spojovkové septa okolo uzlín obsahuje zápalové infiltráty a žlčové neokanály. Tento typ cirhózy je zvyčajne sprevádzaný tukovou infiltráciou hepatocytov, niekedy léziami alkoholickej hepatitídy.
Počiatočný obraz sa v priebehu evolúcie mení. Nekrotické procesy spôsobujú zrútenie hmoty hepatocytov. Zbalené oblasti sú nahradené pasívnymi spojivkovými septami. Regeneračné procesy rozširujú uzliny. Môžu byť premiestnené vytvorením hypoplastických portálových priestorov a eferentných venóznych kanálov. Nakoniec dôjde k mikronodulárnej cirhóze, ktorá má povesť post-nekrotickej cirhózy.
Alkoholická pečeň, najmä v štádiu cirhózy, má zvýšené množstvo železa. Začarovaný kruh sa vytvára z toho, že poškodený hepatocyt vykazuje vysokú afinitu k železu a železo zase zhoršuje cirhózu. Alkohol tiež zvyšuje absorpciu železitého železa v čreve.
Táto položka bola zobrazená 28054 krát.