Dekongestíva na tvár
(12) Opis vynálezu pre patent Ruskej federácie
Stav: k 27. septembru 2007 - dokončené
(14) Dátum uverejnenia: 1995.12.10
(21) Registračné číslo prihlášky: 4493206/14
(22) Dátum predloženia žiadosti: 1988.08.01
[45] Publikované v: 1995.12.10
(56) Analógy podľa vynálezu: G.R. Ivanitsky a F.F. Beloyartsev - v knihe. Lekársko-biologické aspekty použitia perfluorokarbónových emulzií, Pushchino, 1983, s. 34-37.
(71) Meno žiadateľa: Dnepropetrovsk Medical Institute (AU)
(72) Meno vynálezcu: Usenko Lyudmila Vasilyevna [AU]; Beloyartsev Felix Fedorovici [UA]; Kligunenko Elena Nikolaevna [UA]; Doronin Alexander Georgievich [UA]; Mikulskaja Svetlana Konstantinovna [UA]; Petrenko Valentina Grigoryevna [UA]
(73) Meno majiteľa patentu: Dnepropetrovsk Medical Institute (AU)
Vynález sa týka medicíny a najmä prípravkov na tlmenie účinku. Účelom rozšírenia rozsahu vynálezu, ktorý má protiedematózny účinok. Ako dekongestív sa používa perfluór. Účinok znižujúci prekrvenie perfluóru pozorovaný v experimente na modelovanie závažného kraniocerebrálneho poškodenia u psov a potvrdený v klinickej štúdii. Perftoran má schopnosť znižovať opuch gliových buniek mozgovej kôry, redukuje cievy perivaskulárneho edému v mozgu, ktorý pôsobí na postihnuté mozgové bunky. Zabraňuje kmeňovým bunkám v dislokácii v mozgu. Zlepšenie reologických vlastností krvi zároveň zabraňuje rozvoju ischémie v oblastiach ďaleko od postihnutých oblastí. Vynález sa môže použiť na liečenie opuchov mozgu. 1-yl. 3 tab.
Vynález sa týka liečiv, najmä prípravkov, ktoré majú protiedémový účinok a ktoré sa môžu používať na liečenie opuchov mozgu.
Je známe, že „neexistujú mozgoví neurochirurgovia, u ktorých by sa v určitom štádiu vývoja alebo pooperačnom priebehu vyvinul určitý stupeň a tvar tejto mozgovej reakcie“ Podľa moderných myšlienok existujú 4 patogénne formy edému, opuch mozgu: vazogénne, cytotoxické, osmotické, hydrostatické.
Hlavné dramatické následky na ťažkú kraniocerebrálnu traumu (CCT) sú prvé dve formy. Podstata morfologických zmien s nimi spojených je spojená s akumuláciou medzibunkovej tekutiny (voľná voda) s vazogénnym edémom a s akumuláciou intracelulárnej tekutiny a súvisiacej medzibunkovej tekutiny v cytotoxickom edéme. Najnepriaznivejším a ťažko dostupným moderným spôsobom intenzívnej starostlivosti je cytotoxický edém sprevádzaný opuchom mozgových buniek. Existovala jasná korelácia medzi závažnosťou klinického priebehu poranenia mozgu a závažnosťou zápalu mozgu, ktorá prevládala v prvých 2 dňoch po traume.
V srdci vývoja edému - opuchu mozgu s ťažkým TBI je porušenie neurohumorálnych, fyzikálnych a chemických metabolických procesov v mozgovej bunke spojené so zmenami tónu mozgových ciev a porušením transportu kyslíka v bunke.
Metódy liečenia opuchov, zlepšovania reologických vlastností mozgu v krvi (použitie nízkomolekulárnych dextranov), zvyšovania kyslíka v bunke (vdychovanie kyslíka, hyperbarická oxygenácia) sú známe. Ich nevýhody sú nízka protiedematózna aktivita, vyjadrená pomalým obnovením hlavnej funkcie mozgu vedomia, vysokou letalitou.
Z najznámejších dekongestív je najbližším návrhom manitol (základný objekt). Nevýhodou známeho protiedému je však nerovnomerná dehydratácia rôznych častí mozgu. Normálne tkanivo je navyše dehydratované vo väčšej miere ako opuchy, čo uľahčuje vykĺbenie a naklonenie mozgu.
Zhoršenie mikrocirkulácie v mozgu spojené s porušením reologických vlastností krvi (zvýšená viskozita, zrýchlenie agregácie jednotných prvkov), ku ktorému dochádza v súvislosti so znížením objemu intravaskulárnej tekutiny. To môže viesť k ďalšej ischémii mozgového tkaniva. Okrem toho sa zvyšuje priepustnosť cievnej steny a zvyšuje sa tok tekutiny do mozgového tkaniva v oblastiach mozgu so zníženou hematoencefalickou bariérou.
Predmetom vynálezu je rozšírenie sortimentu výrobkov s protiedematóznym účinkom.
To sa dosiahne použitím perfluóranového dekongestíva, ktorý sa pacientovi podáva od okamihu prijatia a vylúčenia intrakraniálneho hematómu, pomalou intravenóznou injekciou v dávke 3 - 5 ml/kg telesnej hmotnosti rýchlosťou nepresahujúcou 3 mg/min. Súčasne a po dobu 12-24 hodín po začiatku liečby sa vykonáva inhalácia kyslíka (8-10 litrov/min). Opakované podávanie môže perfluóran v rovnakom dávkovaní nie viac ako dvakrát v intervale medzi zavedením najmenej 24 hodín.
Použitie perfluóru ako dekongestíva v literatúre nebolo zverejnené, čo demonštruje novosť a podstatný rozdiel navrhovaného technického riešenia.
Obrázok ilustruje zmenu frekvencie (RR), dýchania (4D), krvného tlaku u psov s experimentálnym traumatickým poranením mozgu pri použití pri liečbe a bez perfluóranov, kde kroky 1 až 5 vyšetrenia a stĺpec zodpovedajú času inhalácie kyslíkom.
Protiedematózny účinok perfluóranu sa preukázal pri modelovaní závažného kraniocerebrálneho poškodenia 60 samcov neanetizovaných psov s priemernou telesnou hmotnosťou 18,07 kg. 11 zvierat tvorilo prvú neporušenú skupinu a boli pozorované, keď fixovali v experimentálnej polohe čas rovný dĺžke experimentu. 22 zvierat vstúpilo do skupiny II s neošetreným traumatickým poranením mozgu. U 10 zvierat skupiny III bolo akútne poúrazové obdobie liečené inhaláciou kyslíka po dobu 60 minút po poranení. 17 zvierat, kompozície skupiny IV, ošetrenie sa uskutočňovalo intravenóznym podaním kvapiek fluórovaných emulzií perfluóranu spôsobmi uvedenými vyššie.
Počas experimentu proces pokračoval v kontrole životných funkcií zvieraťa ich periodickým grafickým záznamom po 30 minútach. študoval súčasne funkčný stav nadobličiek, štítnej žľazy, sympatoadrenálnych, gistaminoreaktivnoy, serotonergných systémov, krvnej reológie (viskozita, rýchlosť agregácie erytrocytov a krvných doštičiek, kyslé erytrogramy). Na konci experimentu boli zvieratá odvodené z experimentu, mozgové tkanivo bolo podrobené histochemickej a morfometrickej analýze.
Súčasne, keď sa používa na akútne ošetrenie inhaláciou TBI, čistý kyslík po dobu 60 minút po traume mozgu zistenej ako odpoveď na potenciálne potlačenie amplitúdy sa ošetrenie vyskytuje iba na poranenej hemisfére a vyskytuje sa v oblasti vysokofrekvenčných vibrácií. Amplitúda nízkofrekvenčných oscilácií klesá iba do tretej hodiny po poranení (tabuľka 2). A skutočne sa zvieratá na pozadí inhalácie kyslíka stali aktívnejšími v motore, čiastočne obnovili pupilárne a obranné reflexy, znížili konvulzívnu aktivitu. U 7 z 10 zvierat sa obnovilo nezávislé dýchanie. Úroveň krvného tlaku spočiatku poklesla o 35% v porovnaní s pôvodnou hodnotou, neskôr zostala stabilná nielen na pozadí inhalácie kyslíka, ale aj v priebehu 1,0 - 1,5 hodiny po ukončení liečby. Hypotenzia prudko vzrástla až do 3. hodiny po nehode. V reakcii na vznik hypotenzie došlo k kompenzačnému zvýšeniu srdcovej frekvencie (RR celkovo 67,5% počiatočného stavu), o 34% zvýšenej tachypnoe.
Pokiaľ ide o zhoršenie reologických vlastností a hrozbu, DIC preukázal nárast počtu krvných doštičiek v periférnej krvi o 27%, urýchlil ich agregáciu (62,5% pôvodnej hodnoty) a úplnú absenciu dezintegračného procesu u väčšiny zvierat počas spomalenia 72, 9% miera agregácie erytrocytov.
Protiedémový účinok lieku bol stanovený experimentálnymi údajmi.
Stabilný protiedematózny účinok lieku sa potvrdil počas klinických štúdií s liekom.
Pre klinickú štúdiu dekongestívneho účinku perfluóru bol podľa známych indikácií vybraný kontingent pacientov vyžadujúcich perfluór.
Perftoran bol zahrnutý do komplexnej liečby 15 pacientov s ťažkým (periódou kómy trvajúcou najmenej 6 hodín od času poranenia) traumatickým poranením mozgu. Liečba perftoranom u týchto pacientov sa preukázala vďaka známej vlastnosti liečiva znižovať závažnosť tkanivovej hypoxie akejkoľvek genézy.
Pacienti dostávali intravenózny perfluorán v dávke 5,3 ml/kg telesnej hmotnosti rýchlosťou až 3 ml/min so súčasnou inhaláciou kyslíka (gazotok 8 - 10 l/min) počas 12 - 24 hodín.
Paralelný výskum hemodynamiky mozgu (v závislosti od reoencefalografie) umožňoval funkčný stav buniek mozgovej kôry (EEG) potvrdiť protiedematózny účinok perfluóranu pri jeho klinickej aplikácii.
Dosiahnutie antipyretického účinku perfluóranu REG sledovaného zaznamenaním EEG 1., 3., 5., 7., 10. a 14. deň po mozgovej traume. Okrem toho ukazovatele určovali KHS, krvný plyn, reológiu krvi, jej transportnú funkciu kyslíka, stav sympatoadrenálu, kalikreín-kinín, gistaminoreaktivnoy a serotonergné systémy (hladina vylučovaná biogénnymi amínmi a ich prekurzormi a metabolitmi v moči).
Pri analýze výsledkov je potrebné poznamenať, že žiadnemu pacientovi nebol podávaný perfluór s komplikáciami alebo vedľajšími účinkami. Z 15 pacientov s ťažkým poranením mozgu 5 zomrelo na život ohrozujúce poranenia mozgu. Úmrtnosť v tejto skupine pacientov bola 33,3%, čo je o 8,3% menej ako v kontrolnej skupine. To je spolu s vysokým stupňom zotavenia a zachovania základnej funkcie mozgu vedomia úplne spojené s protiedematóznym pôsobením perfluóru. Pozitívna dynamika klinického priebehu neurotraumy bola určená protiedematóznou povahou zmien stavu centrálneho nervového systému pod vplyvom perfluóru. Takže už 5 dní po lézii podľa REG mala väčšina pacientov praktickú normalizáciu mozgovej hemodynamiky, absenciu venózneho prekrvenia v hemisférach mozgu. Zároveň sa pri prechode frekvenčného spektra na rýchlejšie kmity prudko znížil počet modelových patologických vĺn, objavil sa rytmus, stabilita modulácie, zlepšili sa zónové rozdiely.
Stabilizácia funkčného stavu mozgu a mozgovej ahemodynamiky je spôsobená povahou výmeny biogénnych amínov. Stanovuje sa vyjadrená normalizácia vylučovania epinefrínu a norepinefrínu so zachovaním ich zásob vo forme dopamínu a dopa. Sprevádzala ju významná aktivácia serotonergného systému, prejavujúca sa zvýšeným vylučovacím sérotonínom, čo naznačovalo zvýšenie odolnosti tela voči traumám všeobecne a absenciu progresívneho mozgového edému. Súčasne sa na pozadí perfluorínu významne zlepšilo zloženie plynu v krvi, znížila sa hladina laktátu v krvi, čo naznačovalo pokles hypoxie tkanív v porovnaní s tradičnou liečbou. A tiež sa zlepšili reologické vlastnosti krvi, viskozita krvi v cievach s malým priemerom sa znížila v dôsledku normalizácie procesov agregácie a dezintegrácie krvných doštičiek.
Príklad 1 Pacient M. 42 rokov (anamnéza N 13412) bol poslaný zo scény za 1 hodinu a 10 minút. Mechanizmus poranenia padajúci z výšky 3. poschodia. Stav je ťažký. Kóma I-II. Očné reflexy sú depresívne, nie neustále. Pravidelne dochádza k excitácii motora. Komplex pozitívnych meningeálnych príznakov. Neexistuje žiadny anízový odraz. Cerebrospinálny mok je zafarbený krvou. Keď bedrový prienik tečie pod tlakom 200 mm vodného stĺpca. Diagnóza: Kombinovaná trauma. Ťažké kraniocerebrálne poranenia. Kontúrovanie mozgu. Subarachnoidálne krvácanie. Otvorená zlomenina cf/3 ľavého boku. 9 hodín po poranení sa začala intravenózna infúzia perfluorínu na pozadí inhalácie kyslíka. Po jej absolvovaní za 1,5 hodiny pacient nadobudol vedomie. K dispozícii pre slovný kontakt. V nasledujúcich dvoch dňoch sa obnovili správne behaviorálne reakcie, kritika a adekvátny bilaterálny verbálny kontakt. Na piaty deň je to adekvátne, dosť aktívne. Neexistuje fokálna neurologická symptomatológia. Meningeálny syndróm, poruchy termoregulácie chýbajú. Na siedmy deň po úraze bol pacient prevezený na úrazové oddelenie v mieste bydliska.
Protiedémový účinok perfluorínu sa teda prejavil iba 1,5 hodiny po jeho podaní.
Vzhľadom na nízky vek obetí TBT je zrejmé, že návrat do spoločenského života je práca jednou z najdôležitejších a najhumánnejších úloh. Porážka mozgu kvôli jeho vysokému významu v ľudskom tele vedie k vážnemu porušovaniu duševných procesov, ako sú reč a porozumenie, pamäť a vnímanie, počítanie a konštruktívna činnosť. Pri zachovaní týchto procesov pod vplyvom dekongestívneho účinku perfluóru je veľká spoločenská hodnota prípravku.
Komparatívna analýza teda ukazuje, že perfluóran má výrazný protiedematózny účinok v dôsledku skutočnosti, že liečivo
Dehydratuje hlavne gliové bunky mozgu a redukuje fenomén pericelulárneho edému, čím zabraňuje edému a dislokácii kmeňových a stredných častí mozgu;
zlepšuje reologické vlastnosti krvi na úkor zníženia viskozity a zníženia perivaskulárneho edému, tj. zníženia plnosti mozgu, čo eliminuje fenomén cerebrálnej ischémie v oblastiach vzdialených od lézií a zabraňuje rozvoju mozgového edému v nedotknutých oblastiach.
Vyššie uvedené nám umožňuje odporučiť použitie lieku v praxi neurovied.
Použitie perfluorínu ako dekongestíva.