Diabetes mellitus a schizofrénia

Bettina Zietz, Kelheim *

mellitus

Schizoafektívne poruchy u diabetikov 1. typu

Cukrovka 1. typu aj choroby zo skupiny schizoafektívneho typu sa prejavujú predovšetkým v puberte alebo v rannej dospelosti. Zvýšený výskyt duševných chorôb bol opísaný u diabetikov 1. typu, hlavne depresií a úzkostných porúch [1, 2], ale nie schizofrénie [3]. Pochopiteľné spojenie medzi existujúcim schizoafektívnym ochorením a neadekvátnou metabolickou kompenzáciou sa preukázalo v štúdiách na diabetikoch 1. typu [4]. Pri antipsychotickej liečbe sa tiež výrazne zlepšil diabetický metabolizmus [5].

Diabetický metabolický stav u schizofrenikov

Terapia schizofrénie neuroleptikami

Termín schizofrénia sa používa na označenie skupiny duševných chorôb. Rozlišujú sa tieto klinické formy:

  • Paranoidno-halucinačná (najbežnejšia) schizofrénia
  • Schizofrénia simplex
  • Hebephrenia
  • Katatonická forma schizofrénie
  • Schizofrenický zvyšok

Klinické charakteristiky ochorenia u schizofrenikov zahŕňajú základné príznaky (tiež známe ako negatívne príznaky) s poruchami myslenia, afektivity a skúseností a vedľajšie príznaky (tiež známe ako pozitívne príznaky), ako sú halucinácie, bludy a poruchy motoriky a pohonu. Zmeny v glutamátergickom a serotonergickom prenose excitácie, najmä nadmerná stimulácia dopaminergných D2 receptorov, sú diskutované ako patogenetické príčiny schizofrénie [11].

Neuroleptiká používané na liečbu schizofrénie zlepšujú psychologické príznaky bez významného ovplyvnenia vedomia alebo intelektuálnych schopností. Podľa ich chemickej štruktúry a farmakologických vlastností sa rozlišuje medzi tricyklickými neuroleptikami, butyrofenónmi a difenylbutylpiperidínmi a atypickými neuroleptikami (tab. 1). Všetky neuroleptiká majú v rôznej miere sedatívne a vegetatívne účinky, ako aj extrapyramídové vedľajšie účinky na motor. V porovnaní s konvenčnými neuroleptikami sa hovorí, že atypické neuroleptiká majú pozitívny vplyv na negatívne príznaky a menej často spôsobujú extrapyramídové vedľajšie účinky na motor. Tento aspekt bol nedávno spochybnený z dôvodu metaanalýzy a porovnania konvenčných neuroleptík s nízkou účinnosťou a atypických neuroleptík. Podľa výsledkov autorov iba klozapín vykazoval výrazne nižšie spektrum vedľajších účinkov v porovnaní s konvenčnými látkami [12].

Vedľajším účinkom atypických neuroleptík, s výnimkou amisulpridu a ziprasidonu, je niekedy značné zvýšenie hmotnosti [13].

Diabetogénne riziko atypických neuroleptík?

Liečba atypickými neuroleptikami, najmä olanzapínom a klozapínom, vedie k výskytu diabetes mellitus významne častejšie ako pri liečbe konvenčnými neuroleptikami.

V rokoch 1994 až 2000 bolo pod klozapínom publikovaných 30 prípadov cukrovky. Priemerný prejav alebo diagnóza cukrovky sa vyskytli po priemernom trvaní liečby 17,6 týždňa. U 50% pacientov došlo k úplnej remisii alebo normalizácii metabolizmu glukózy po vysadení atypických neuroleptík.

V rovnakom období bolo s olanzapínom publikovaných 26 prípadov cukrovky. Priemerný čas do manifestácie alebo diagnostikovania cukrovky bol 18,3 týždňa; úplná normalizácia metabolizmu sa pozorovala u 53,8% pacientov po ukončení liečby.

Nie všetky atypické neuroleptiká sú spojené so zvýšeným výskytom cukrovky. V rokoch 1994 až 2000 boli v literatúre nájdené iba tri prípady antipsychotickej liečby risperidónom, iba dva prípady kvetiapínu a žiadny prípad rozvoja cukrovky ziprasidónom [14]. U pacientov s atypickými neuroleptikami Newcomer et al. V súlade s tým boli v ústnom teste glukózovej tolerancie s risperidónom iba mierne zvýšené hodnoty cukru v krvi nalačno, ktoré neboli významne zvýšené v porovnaní s pacientmi liečenými konvenčnými neuroleptikami a zdravými kontrolami [15].

Diabetogénny účinok niektorých atypických neuroleptík sa pripisoval niekedy drastickému prírastku hmotnosti pacientov. Najvýraznejší prírastok hmotnosti spôsobujú látky klozapín a olanzapín, medzi ktorými je popísaná najvyššia prevalencia cukrovky (Tab. 2). Napriek tomu Henderson a kol. U 82 schizofrenických pacientov liečených samotným klozapínom alebo v kombinácii s kyselinou valproovou a incidenciou cukrovky 36,6% počas sledovacieho obdobia piatich rokov neexistovala korelácia medzi prírastkom hmotnosti a incidenciou cukrovky [16].

Hypotézy o diabetogénnom účinku atypických neuroleptík

Mechanizmy, ktorými môžu atypické neuroleptiká spôsobovať alebo aspoň prispievať k diabetickej metabolickej situácii, ešte neboli úplne preskúmané. Ako možné vysvetlenie sa diskutuje o blokujúcich účinkoch na D2-dopamínový receptor a serotonín-5-HT2a receptor. Risperidón, pri ktorom sa pozorovalo podstatne menej prípadov cukrovky, však blokuje aj receptory D2 a 5-HT2a [17]. Atypické neuroleptiká, ktoré sú spojené so zvýšeným výskytom cukrovky, ako sú olanzapín a klozapín, sú chemicky charakterizované svojou 3-kruhovou štruktúrou. Môže existovať súvislosť medzi chemickou štruktúrou a cukrovkou. Svoju úlohu môže hrať aj zvýšenie koncentrácie leptínu v sére, ktoré sa pozorovalo pri klozapíne.

K rozvoju cukrovky môže prispieť aj pokles koncentrácie IGF (rastový faktor podobný inzulínu) -1 v sére, ktorý sa pozoroval aj pri klozapíne.

Diabetes mellitus je polygénne ochorenie. Nedávno boli pozorované mutácie v pečeňovom transkripčnom faktore-1α (HNF) na chromozóme 12, ktoré spôsobujú narušenie premeny proinzulínu na inzulín, a mutácie v géne pre glukokinázu na chromozóme 7q [18].

Mnoho neuroleptík, najmä atypických, spôsobuje hyperlipidémiu [19]. Zvýšená koncentrácia voľných mastných kyselín môže byť tiež faktorom vo vývoji inzulínovej rezistencie ako príčiny diabetického metabolizmu u schizofrenických pacientov. Nakoniec by sa malo diskutovať aj o priamych toxických účinkoch neuroleptík na beta bunku, čo sa preukázalo in vitro pri použití chlórpromazínu.

Budú potrebné ďalšie výskumy, aby sa zistilo, ktorý z týchto mechanizmov hrá úlohu pri vzniku cukrovky u atypických neuroleptík a ako je možné zabrániť metabolickým a vedľajším účinkom prostredníctvom vývoja nových látok.

Liečba cukrovky u pacientov so schizofréniou

Výskyt cukrovky je zvýšený u schizofrenických pacientov. Lieková terapia konvenčnými neuroleptikami, ako je haloperidol, často vedie k rozvoju cukrovky typu 2 [19], aj keď menej často ako liečba atypickými neuroleptikami [20]. Aj keď tendenciu priberania na váhe u atypických neuroleptík nemožno označiť za jedinú príčinu rozvoja cukrovky, je pravdepodobné, že spôsobí zvýšenú inzulínovú rezistenciu [21–25]. Okrem toho je kvalita života u schizofrenických pacientov s obezitou významne znížená [26].

Psychiatri a ďalší lekári by mali vykonávať skríning cukrovky v pravidelných intervaloch, najmä počas prvých šiestich mesiacov, keď monitorujú liečbu svojich schizofrenických pacientov. U pacientov s nadváhou by sa mali preventívne na začiatku liečby vykonávať výživové poradenstvo v zmysle hypokalorickej diéty a pokyny týkajúce sa zvýšenej fyzickej aktivity. Prenos vedomostí požadovaný na tento účel by mal byť jednoduchý a praktický a mal by byť doplnený praktickými cvičeniami [27].

Ak sa u schizofrenického pacienta prejaví alebo diagnostikuje diabetická metabolická situácia, je potrebné pokúsiť sa o prerušenie liečby neuroleptikom alebo o zníženie dávky výberom kombinovanej liečby.

Ak je nevyhnutná antidiabetická liečba založená na liekoch, kroková terapia sa vykonáva podľa pokynov Nemeckej diabetologickej spoločnosti. V patogenéze diabetes mellitus u schizofrenických pacientov prevažuje inzulínová rezistencia na rozdiel od nedostatku inzulínu. Z tohto dôvodu, berúc do úvahy kontraindikácie, by sa mal metformín prednostne používať ako monoterapia alebo v kombinácii s tiazolidíndiónmi („glitazónmi“) pred použitím betazytotropných liekov (sulfonylmočoviny, „glinidy“) a inzulínu (obr. 1) [28]. Po prejavení sa diabetického metabolického stavu je nevyhnutný postupný výcvikový kurz, ktorý je potrebné prispôsobiť konkrétnej kognitívnej a psychickej situácii schizofrenického pacienta. Okrem dôrazu na praktické cvičenia by sa obsah výučby mal zámerne obmedziť na nevyhnutnú mieru.

V čase obmedzených zdrojov sa pozrime na náklady na liečbu: Pri „glitazónoch“ a „glinidoch“, ale aj pri niektorých inzulínoch je potrebné zohľadniť vysoké denné náklady na liečbu (až 2,44 EUR), ako aj výber neuroleptík (od 1 0,03 až 7,90 eur).

literatúry

1. Vila G, Robert JJ, Jos J, Mouren-Simeoni MC. Diabetes mellitus závislý od inzulínu v detstve a dospievajúcich: pedopsychiatrické sledovanie. Arch Pediatr 1997; 4: 615-22.

2. Kovacs M, Obrosky DS, Goldston D, Bonar LK. Psychiatrické poruchy u mládeže s IDDM: miery a rizikové faktory. Diab Care 1997; 20: 36-44.

3. Finney GOH. Juvenilný diabetes a schizofrénia? Lancet 1989; 2: 1214-5.

4. Konvacs M, Mukerji P, Iyengar S, Drash A. Psychiatrická porucha a metabolická kontrola u mladých ľudí s IDDM. Pozdĺžna štúdia. Diabetes Care 1996; 19: 318-23.

5. Nakazato M, Kodama K, Miyamoto S, Sato M a kol. Psychiatrické poruchy u mladistvých pacientov s diabetes mellitus závislým od inzulínu. Diabetes Res Clin Pract 2000; 48: 177-83.

6. Muherjee S, Decina P, Bocola V, Saraceni F a kol. Diabetes mellitus u schizofrenických pacientov. Compr Psychiatry 1996; 37: 68-73

7. Dixon L, Weiden P, Delahanty J, Goldberg R a kol. Prevalencia a koreláty cukrovky vo vzorkách národných schizofrénií. Schizophr Bull 2000; 26: 903-12.

8. Regenold WT, Thapar RK, Marano C, Gavirneni S a kol. Zvýšená prevalencia cukrovky typu 2 u psychiatrických pacientov s bipolárnymi afektívnymi a schizoafektívnymi poruchami nezávisle od užívania psychotropných liekov. J Affect Disord 2002; 70: 19-26.

9. Ryan MC, Collins P, Thakore JH. Zhoršená glukózová tolerancia nalačno u pacientov so schizofréniou, ktorí predtým neboli liečení. Am J Psychiatr 2003; 160: 284-9.

10. Holden RJ. Estrogénové spojenie: etiologický vzťah medzi cukrovkou, rakovinou, reumatoidnou artritídou a psychiatrickými poruchami. Med Hypotheses 1995; 45: 169-89.

11. Mutschler E, Geisslinger G, Kroemer HK, Schäfer-Korting M. Drogy - učebnica farmakológie a toxikológie, 8. vydanie, Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 2001: 157-69.

12. Leucht S, Wahlbeck K, Hamann J, Kissling W. Antipsychotiká novej generácie v porovnaní s konvenčnými antipsychotikami s nízkou účinnosťou: systematický prehľad a metaanalýza. Lancet 2003; 361: 1581-9.

13. Baptista T, Kin NM, Beaulieu S, De Baptista EA. Obezita a súvisiace metabolické abnormality počas podávania antipsychotík: mechanizmy, manažment a perspektívy výskumu. Pharmacopsychiatry 2002; 35: 205-19.

14. Ananth J, Venkatesch R, Burgoyne K, Gunatilake S. Atypické užívanie antipsychotík a cukrovka. Psychother Psychosom 2002; 71: 244-54.

15. Newcomers JW, Haupt DW, Fucetola R, Melson AK a kol. Abnormality v regulácii glukózy počas antipsychotickej liečby schizofrénie. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 337-45.

16. Henderson DC, Cagliero E, Gray C, Nasrallah RA a kol. Klozapín, diabetes mellitus, prírastok hmotnosti a abnormality lipidov: Päťročná naturalistická štúdia. Am J Psychiatry 2000; 157: 975-81.

17. Koro CE, Fedder DO, L’Italien GJ, Weiss SS a kol. Hodnotenie nezávislého účinku olanzapínu a risperidónu na riziko cukrovky u pacientov so schizofréniou: populačná nested case-control štúdia. BMJ 2002;
325: 243.

18. Tai SL, Hong CS, Yu YW, Lin Ch. -759C/T genetická variácia 5HT (2C) receptora a klozapínom indukovaný prírastok hmotnosti. Lancet 2002; 360:
2086-7.

19. Lindenmayer JP, Czobor P, Volvaka J, Citrome L a kol. Zmeny hladín glukózy a cholesterolu u pacientov so schizofréniou liečených typickými alebo atypickými antipsychotikami. Am J Psychiatry 2003; 160: 290-6.

20. Autobus JB. Metabolické vedľajšie účinky antipsychotík: zameranie na hyperglykémiu a cukrovku. J Clin Psychiatry 2002; 63 (dodatok 4): 37-41.

21. Green AL, Jayendra KP, Goisman RM, Allison DB a kol. Prírastok hmotnosti z nových antipsychotických liekov. Potreba konať. Gen Hos Psychiatry 2000; 22: 224-35.

22. Biswasl PN, Wilton LV, Pearcel GL, Freemantle S a kol. Farmakovigilancia olanzapínu: výsledky postmarketingovej sledovacej štúdie na 858 pacientoch v Anglicku. J Psychopharmacol 2001; 15: 265-71.

23. Lindenmayer JP, Nathan AM, Smith RC. Hyperglykémia spojená s používaním atypických antipsychotík. J Clin Psychiatry 2001; 62
(dodatok 23): 30-8.

24. Reynolds GP, Zhang ZJ, Zang XB. Asociácia prírastku hmotnosti vyvolaného antipsychotikami s polymorfizmom génu pre receptor 5-HT2C. Lancet 2002; 359: 2086-7.

25. Ryan MCM, Thakore JH. Fyzikálne následky schizofrénie a jej liečba: metabolický syndróm. Life Sci 2002; 71: 239-57.

26. Allison DB, Mackell JA, McDonnell DD. Vplyv prírastku hmotnosti na kvalitu života osôb so schizofréniou. Psychiatr Serv 2003; 54: 565-7.

27. Pary RJ, Barton SN. Komunikačné ťažkosti pacientov so schizofréniou a fyzickými chorobami. South Med J 1988; 81: 489-90.

28. Häring HU, Joost HG, Laube H, Matthaei a kol. Antihyperglykemická terapia diabetes mellitus 2. typu - usmernenia DDG založené na dôkazoch. Diabetes and Metabolism 200; 12 (Suppl 2): ​​13-31.

* Prednáška na 3. regensburskom sympóziu o klinickej farmakológii „Multimorbidný pacient“, vedený prof. Dr. med. DR. rer. nat. Ekkehard Haen, klinika a poliklinika pre psychiatriu a psychoterapiu Univerzity v okresnej nemocnici v Regensburgu (lekár: Prof. Dr. med. Helmfried E. Klein)

Priv.-Doz. DR. Bettina Zietz, Interné lekárstvo II,
Okresná nemocnica Kelheim, Traubenweg 3, 93309 Kelheim, e-mail: [email protected]

Tabuľka 1. Skupiny látok neuroleptík [11]

Tricyklické neuroleptiká (fenotiazíny a fenotiazínové analógy)

1. Fenotiazíny chlórpromazínového typu

  • Prometazín (napr. Atosil®)
  • Promazín (napr. Protactyl®)
  • Chlórpromazín (napr. Propaphenin®)
  • Alimemazín (Repeltin®)
  • Levomepromazín (napr. Levium®)

2. Fenotiazíny pecazínového typu

  • Tioridazín (napr. Melleril®)

3. Fenotiazíny perfenazínového typu

  • Perazín (napr. Taxilan®)
  • Perfenazín (Decentan®)
  • Flufenazín (napr. Dapotum)

  • Protipendyl (Dominal forte®)

  • Chlórprotixén (napr. Truxal®)
  • Flupentixol (Fluanxol®)
  • Zuklopentixol (Ciatyl-Z®)

Butyrofenóny a difenylbutylpiperidíny

  • Melperon (napr. Eunerpan®)
  • Haloperidol (napr. Haldol Janssen®)
  • Bromperidol (napr. Impromen®)
  • Pipamperon (Dipiperon®)

  • Fluspiril (napr. Imap®)
  • Pimozid (Orap®)

Takzvané atypické neuroleptiká

1. Tricyklické atypické neuroleptiká

  • Klozapín (napr. Leponex®)
  • Olanzapín (napr. Zyprexa®)
  • Kvetiapín (Seroquel®)
  • Zotepín (Nipolept®)

  • Sulpirid (Dogmatil®)
  • Amisulprid (Solian®)

3. Risperidón, ziprasidón

  • Risperidón (Risperdal®)
  • Ziprasidón (Zeldox®)