Difúzny non-Hodgkinov lymfóm veľkých B-buniek

lymfóm je súčasťou skupiny rakovín tkanív, ktoré tvoria obranný systém tela, konkrétne imunitný systém alebo inak známy ako retikuloendoteliálny systém. Väčšina lymfómov začína na úrovni lymfatické uzliny ale môžu sa vyskytnúť aj na extranodálnych miestach, ako sú palatinové mandle, pečeň, žalúdok, koža, obličky alebo pľúca.

difúzny

Lymfóm je typ rakoviny, ktorá sa častejšie vyskytuje s vekom a rozdelenie podľa pohlavia je rozdelené takto: muži: ženy - 2: 1. (4)

Veľký B-bunkový non-Hodgkinov lymfóm je najbežnejším podtypom Agresívny non-Hodgkinov lymfóm (1) s vývojom rádovo mesiacov a so smrteľnou symptomatológiou bez začatia liečby. (3)

Difúzny non-Hodgkinov lymfóm veľkých B-buniek predstavuje medzi 30-58% Non-Hodgkinových lymfómov, s incidenciou 3,8/100 000/rok v Európe. Výskyt tejto choroby je uprednostňovaný vekom. Potvrdzujúca dedičná anamnéza tohto stavu, autoimunitné choroby, infekcia HIV alebo hepatitída C, ako aj vysoký index telesnej hmotnosti u mladých dospelých a určité pracovné expozície boli klasifikované ako vysoko rizikové faktory pre vznik Non-Hodgkinovho lymfómu.

V posledných rokoch sa miera prežitia pacientov s diagnostikovaným Non-Hodgkinovým lymfómom v celej Európe výrazne zvýšila. (2)

Štandardná liečba difúzneho veľkého B-bunkového non-Hodgkinovho lymfómu je nasledovná imuno-chemoterapia: Rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín a prednizón alebo režim R-CHOP, ako je tiež známe, vedú k miere vyliečenia v 60% prípadov. Pacienti, ktorí nie sú liečení touto liečbou alebo majú relapsy, majú zlú prognózu: trojročná miera prežitia je 20%. Vyžaduje difúzny veľký B-bunkový non-Hodgkinov lymfóm individualizované zaobchádzanie, na zlepšenie prežitia a prognózy týchto pacientov. (1)

PRÍČINA

S doposiaľ neidentifikovateľnou príčinou zodpovední za vznik non-Hodgkinovho lymfómu typu B. B bunka so zárodočným centrom a aktivovaný B bunka, identifikované po dosiahnutí genetického profilu. Avšak 15% prípadov zostáva neklasifikovaných, pričom sa predpokladá, že pochádzajú z iných buniek z rôznych štádií diferenciácie lymfoidných bunkových línií. (3)

Ukázalo sa, že určité vírusy spôsobujú lymfóm v štúdiách na zvieratách, ale nepreukázalo sa, že hrajú významnú úlohu u ľudí.

Je známe, že ľudia infikovaní HIV alebo trpiaci syndrómom ľudskej imunodeficiencie (AIDS), pacienti po transplantácii alebo pacienti podstupujúci imunosupresívnu liečbu sú náchylní na rozvoj lymfómu po celý život. (4)

Táto molekulárna identifikácia má úlohu pri predpovedaní prognózy ľudia s aktivovanými B bunkami majú nižšiu prognózu s nepriaznivou odpoveďou na liečebný režim R-CHOP (3-ročná miera prežitia: 45% oproti 75%, u pacientov bez aktivovaných B buniek).

Tieto molekulárne podtypy sú však kľúčom k liečbe tohto typu Non-Hodgkinov lymfóm, kvôli rôznym onkogénnym signálnym dráham a môže viesť k úprave priaznivej terapeutickej odpovede. (3)

B bunka s germinálnym centrom pochádza z lymfoidných buniek, ktoré pochádzajú z germinálneho centra a exprimujú gény normálne identifikované v germinálnom centre B buniek, ako napríklad: CD10, LMO2 a transkripčný represorový gén BCL6. Medzi 30 - 40% týchto buniek má t translokáciu (14; 18), 30% má amplifikáciu c-rel, 20% má mutácie v histónoch EZH2 metyltransferáz a 10% má deléciu PTEN; všetky tieto zmeny v aktivovanej B bunke neexistujú.

B bunka aktivovaná pochádza z plazmatických buniek v plazmatickom štádiu blízko výstupu z germinálneho centra a často exprimuje gény v plazme zrelých buniek. Charakteristikou tejto bunky je aktivácia signálnej dráhy NF-kB, ktorá má úlohu v proliferácii, inhibícii apoptózy a podporuje prežitie buniek. Tieto úlohy sú spôsobené aktiváciou komplexu CBM, ktorý zahrnuje: CARD11, BCL10 a MALT1, ktoré sú u normálnych lymfocytov prechodne aktívne po antigénnej stimulácii. V aktivovaných B bunkách môže byť tento komplex CBM aktivovaný v dôsledku rôznych aberácií: 10% mutácií CARD11 a v iných prípadoch aktivácie chronického receptora B buniek.

Na vyjadrenie prognózy je dôležité nájsť bunku pôvodu, je teda povinná stanovenie molekulárneho podtypu. Bohužiaľ, identifikácia profilu génovej expresie nie je bežne k dispozícii z dôvodu nedostatočnej komercializácie štandardnej testovacej sady. Najpoužívanejší je Hansov algoritmus, ktorý zahrnuje nasledujúce gény: CD10, BCL6 a MUM1. Je tiež k dispozícii Tallyov algoritmus, skladajúci sa z: FOXP1, GCET1, CD10, MUM1 a LMO2 sa ukázali ako najživšie, ale tieto algoritmy zostávajú nedokonalou alternatívou k profilu génovej expresie.

MYC onkogény, Aj keď sú charakteristické pre Burkittov lymfóm, možno ich nájsť u približne 10% pacientov s veľkobunkovým nehodgkinským lymfómom. Ich prítomnosť stimuluje bunkovú proliferáciu a vývoj a predpovedá tak horšiu prognózu pacientov liečených podľa režimu R-CHOP.

K dvojitej translokácii MYC a BCL2 dochádza v 5% prípadov a ide o takzvanú liečebne refraktérnu skupinu s mierou prežitia asi 8 mesiacov. Expresia oboch onkogénov je bežnejšia u pacientov s pôvodnou bunkou v aktivovanej bunke B a môže prispieť k kratšiemu prežitiu týchto pacientov.

Na základe týchto údajov sa odporúča vykonať diagnostiku prítomnosť alebo neprítomnosť onkogénov MYC a BCL2, na translokáciu aj na ich nadmernú expresiu. (3)

príznaky a symptómy

Klinický obraz je možné vyvolať nasledujúcimi príznakmi:

  • únava,
  • strata chuti do jedla,
  • chudnutie a
  • bezbolestná a pevná lymfadenopatia. (4)

Súčasťou obvinení môže byť navyše aj toto: hepatosplenomegália je to najbežnejšie, po ktorých nasledujú extranodulárne lokalizácie: pečeňové, črevné, svalové, kostrové, pľúcne, centrálny nervový systém, dutiny alebo kože a horúčka s negatívnymi krvnými kultúrami. Horúčka, chudnutie a potenie predstavuje príznaky B.

Núdzové situácie v oblasti Non-Hodgkinovho lymfómu môžu predstavovať: obštrukcia mediastína, obštrukčná nefropatia, hyperkalcémia a metabolická nerovnováha. Ascites a pleurisy sú charakteristické pre posledné fázy. Pacient môže tiež trpieť zlyhaním miechy, trombocytopéniou alebo autoimunitnou hemolýzou. (5)

Diagnóza difúzneho non-Hodgkinovho lymfómu s veľkými B bunkami

Diagnóza tejto patológie by mala byť stanovená v a hematopatologické centrum s molekulárnou analýzou a detekciou fenotypového a genetického aspektu anomálií.

Zlatým štandardom v diagnostike je chirurgická biopsia. To umožňuje analýzu architektúry uzlín a fenotypovú a molekulárnu analýzu. Ideálny súbor pozostáva z nefixovanej vzorky, ktorá umožňuje analýzu prietokovou cytometriou a poskytuje životaschopnú DNA a RNA na správnu analýzu.
Ihla alebo endoskopická punkcia by mala byť vyhradená pre pacientov, ktorí nie sú schopní podstúpiť excíznu biopsiu. Na diagnostiku sa nemá používať punkcia jemnou ihlou.

Diagnóza sa má potvrdiť imunohistochémiou, prietokovou cytometriou alebo obidvomi spôsobmi. Typický imunohistochemický obraz odhalí: CD5, CD10, CD20, CD23, CD79a, BCL2, BCL6, MYC, Ki67, IRF4, CyclinaD1 a EBER-1 by mohli byť použité na identifikáciu non-Hodgkinovho lymfómu s veľkými difúznymi B bunkami, Ebstein-Barr pozitívny.

V prípade neurčitej diagnózy sa musí preukázať monoklonálnosť B buniek pomocou PCR.

Fenotyp pôvodnej bunky poskytnutý profilom génovej expresie je hlavným prognostickým faktorom. Nádory s fenotypom zárodočného centra majú lepšiu prognózu ako nádory s fenotypom B buniek.

Pozitivita génov MYC a BCL2 súčasne, vedie k vyhradenej prognóze, mala by sa však stanoviť, kedykoľvek je to možné, najmä u pacientov, ktorých liečba má byť liečivá, použitím fluorescenčnej hybridizácie in situ. (2)

STAGING sa vykonáva nasledovne: objektívne vyšetrenie, výkonnostný stav a analýza symptómov B.

Klasifikácia Ann-Harbor:

  • I. Ovplyvnenie jednej lymfatickej uzliny alebo ovplyvnenie jedného extralymfatického miesta
  • II. Poškodenie dvoch alebo viacerých lymfatických uzlín na tej istej strane bránice alebo jedného extralymfatického miesta na tej istej strane bránice
  • III. Poškodenie lymfatických uzlín na oboch stranách bránice
  • IV. Difúzne poškodenie najmenej jedného extralymfatického orgánu s postihnutím lymfatických uzlín alebo bez neho

Medzinárodný predpovedný index (IPI):
Rizikové faktory:

  • vek> 40 rokov
  • LDH> normálne
  • Fáza III-IV
  • Výkonnostný index 2-4
  • Mimoriadne morfické polohy> 1

Kategórie rizika → Odhadovaná 3-ročná miera prežitia (26-29)
Nízka 0 - 1 → 91 (89 - 94)
Nízka Stredná 2 → 81 (73-86)
Vysoký priemer 3 → 65 (58-73)
Výška 4-5 → 59 (49-69)

Medzinárodný index prognózy veku (aaIPI):
Rizikové faktory:

  • LDH> normálne
  • Fáza III-IV
  • Výkonnostný index 2-4

Kategórie rizika → Odhadovaná 3-ročná miera prežitia (26-29)
Nízka 0 - 1 → 98 (96 - 100)
Nízka Stredná 1 → 92 (87-95)
Vysoký priemer 2 → 75 (66-82)
Výška 3 → 75 (66-82)

Vyžaduje sa hemoleukogram, biochémia vrátane LDH, kyseliny močovej a skríningové testy na hepatitídu B, hepatitídu C a HIV. Odporúča sa proteínová elektroforéza.

Podľa najnovších pokynov sa za výber pre staging považuje FDG-PET alebo CT. PET-CT je presnejší ako CT s kontrastom, ale v praxi sa častejšie používa CT s kontrastom.

Punkcia miechy FDG je citlivejšia ako biopsia miechy.

Pri léziách v centrálnom nervovom systéme je zobrazovacou metódou voľby zobrazovanie pomocou magnetickej rezonancie.

U vysoko rizikových pacientov by sa mala vykonať diagnostická lumbálna punkcia. Prietoková cytometria zvýrazňuje bunky v mozgovomiechovom moku.

Pred liečbou by sa mala vykonať analýza srdcových funkcií a nemalo by sa vylúčiť riziko neplodnosti a spôsoby udržania plodnosti. (2)

Liečba

Výber liečebného režimu by sa mal robiť podľa: veku, medzinárodného prognostického indexu (IPI) a možnosti riešenia vysokých dávok.

V prípade veľkých nádorových formácií je indikované použitie predfázy na báze perorálneho Prednizónu, aby sa zabránilo syndrómu lýzy tumoru. Je potrebné vyhnúť sa znižovaniu dávky z dôvodu hematologickej toxicity.

Ak máme do činenia s febrilnou neutropéniou ako s nepriaznivým účinkom chemoterapeutík, odporúča sa profylakticky, podávanie hematopoetického rastového faktora, ak má liečba liečebný zámer, ako aj pacientom nad 60 rokov. (2)

Schémy liečby línie I

  • R-CHOP: rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizón
  • D-hustý R-CHOP14
  • EPOCH upravený podľa dávky: etoposid, vinkristín, doxorubicín, cyklofosfamid, prednizón + rituximab

Schémy liečby druhej línie

  • DHAP: dexametazón, cispaltín, cytarabín +/- rituximab
  • ESHAP: etoposid, metylprednizolón, cytarabín, cisplatina +/- rituximab
  • HDP: Gemcitabín, dexametazón, cisplatina/karboplatina +/- rituximab
  • GemoX: Gemcitabín, oxaliplatina +/- rituximab
  • ICE: ifosfamid, karboplatina, etopozid +/- rituximab
  • ME: Mesna, Ifosfamid, Mitoxantrone, Etoposide +/- Rituximab (6)

Odporúčania pre difúzny veľký B-bunkový non-Hodgkinov lymfóm

Precenenie

Zlatý štandard: FDG/PET-CT

Kategórie metabolickej odozvy:
I. Kompletná metabolická odpoveď:
Zvyšková aktivita = 0
Deauville skóre = 1-3
CT = so zvyškovou hmotnosťou alebo bez nej
FDG = žiadne poranenie miechy
II. Zvyšková choroba
Skóre Deauville = 4-5

Zvyšková aktivita - čiastočná metabolická odpoveď (znížená absorpcia)

  • Žiadna metabolická odpoveď (žiadne zmeny od posledného hodnotenia)
  • Progresívne ochorenie (zvýšené vychytávanie)

Novo zistené povodie je klasifikované ako Deauville 5 a naznačuje progresívny stav choroby. Odporúča sa jeho biopsia alebo opätovné posúdenie CT.

Priebežné hodnotenie

CT alebo PET-CT po 3 - 4 cykloch chemoterapie a zmena liečby v tejto chvíli sa novými pokynmi neodporúča.
Vykonanie PET-CT po 1 - 2 cykloch má úlohu pri hodnotení prognózy, zatiaľ je však vyhradené pre klinické skúšky.

Nasleduj

Anamnéza a objektívne vyšetrenie - 3 mesiace po dobu 12 mesiacov, po 6 mesiacoch po dobu 2 rokov, potom po 1 roku, so zvýšenou pozornosťou venovanou rozvoju sekundárnych nádorov alebo výskytu nežiaducich účinkov po chemoterapii.
Krvný obraz by sa mal vyšetriť po 3, 6, 12 a 24 mesiacoch, potom v prípade potreby.
Zobrazovacie vyšetrenia 6, 12 a 24 mesiacov po ukončení CT liečby.
Monitorovanie PET-CT sa neodporúča.

Difúzny alebo opakujúci sa veľký B-bunkový difúzny non-Hodgkinov lymfóm

Viac ako 30% prípadov sa bude opakovať. Okrem počiatočných prognostických faktorov je najdôležitejšia predtým poskytnutá liečba a časové obdobie od počiatočnej liečby.
Diagnóza by sa mala stanoviť biopsiou pred začatím liečby druhej línie. V tomto prípade je biopsia jadra ihly prijatá ako vyšetrenie prvej línie.

Personalizovaná terapia pri difúznom nehodgkinskom lymfóme s veľkými B bunkami

Pokrok v štúdiu molekulárnej a patogenetickej heterogenity viedol k vzniku nových molekúl s účinkom na rôzne podtypy Non-Hodgkinovho lymfómu alebo pôsobiacich na určité molekuly.
bortezomib (proteozomálny inhibítor) alebo lenalidomid (imunomodulátor s pleiotropnou aktivitou) alebo sa preukázalo, že majú vplyv na aktivačnú cestu NF-kB.
Bortezomib + DA-EPOCH (dávka upravená podľa množstva etopozidu, vinkristínu, doxorubicínu, cyklofosfamidu a prednizónu) s účinkom na refraktérny alebo rekurentne aktivovaný B-bunkový lymfóm.
lenalidomid monoterapia pre podtyp zárodočnej non-B bunky.
Ibrutinib (inhibítor tyrozínkinázy) má selektívnu aktivitu pre aktivované B bunky.
Ibrutinib + R-CHOP zdá sa, že majú sľubné výsledky pre nezárodné bunky B nádorov. (2)