Diuretiká nové úspechy PZ - farmaceutické noviny

Roky v Nemecku neboli žiadne nové lieky vo významnej triede diuretík. Zdá sa, že táto terapeutická skupina sa opäť pohybuje: S eplerenónom bolo nedávno schválené draslík šetriace diuretikum zo skupiny antagonistov aldosterónu, ktoré sa vyznačuje zlepšenou selektivitou a teda menším počtom vedľajších účinkov.

farmaceutické

Antagonisty receptora vazopresínu V2 a adenozínu Al sú v súčasnosti v klinickom testovaní. Ďalej sú diskutované aquaporíny, ako ďalšie potenciálne ciele.

Vývoj a terapeutické použitie diuretík možno považovať za úspešný príbeh farmácie a medicíny v 20. storočí. Diuretiká patria dnes v Nemecku k najčastejšie predpisovaným liekom. Vedú k zvýšenému vylučovaniu moču a používajú sa pri chorobách, ako je srdcová a obličková nedostatočnosť, ochorenia pľúc a pečene (tu vrátane cirhózy pečene s ascitom) alebo nefrotický syndróm, ktorý súvisí s opuchmi. Ďalšími indikačnými oblasťami sú nemedematózne ochorenia, ako je hypertenzia, obličkové kamene, diabetes insipidus a rôzne poruchy elektrolytov (rámček).

Choroby spojené s opuchom

  • Zástava srdca
  • Zlyhanie obličiek
  • Pľúcny edém
  • Ochorenie pečene (cirhóza pečene s ascitom)
  • nefrotický syndróm
Choroby bez tvorby edémov
  • hypertenzia
  • Obličkové kamene
  • rôzne nerovnováhy elektrolytov
  • Otrava (nútená diuréza)

Vysoký prínos diuretík pri kardiovaskulárnych ochoreniach, ako je srdcové zlyhanie (1) a hypertenzia (2-4), dokázali nedávne klinické údaje a metaanalýzy. Na otravu sa môžu tiež použiť diuretiká, aby sa dosiahla nútená diuréza. Zneužívajú sa napríklad pri športe s váhovými triedami na rýchle chudnutie, pretože môžu v priebehu niekoľkých hodín viesť k zníženiu hmotnosti o 1 až 3 kilogramy.

Zavedené triedy

Zavedené skupiny diuretík sa líšia rôznymi bodmi útoku a mechanizmami účinku. Mechanizmus účinku najdôležitejších skupín diuretík je inhibícia reabsorpcie iónov sodíka v obličkových tubuloch.

Smyčkové diuretiká, ako sú furosemid (Lasix® et cetera), piretanid (Arelix®), torasemid (Torem®, Unat® et cetera), bemetanid (Burinex®) a kyselina etakrynová (Hydromedin®) inhibujú Na +/K +/2 Cl-- Kotransporter na hrubej časti stúpajúcej Henleovej slučky. Vedú k zvýšenej sekrécii iónov sodíka, draslíka a chloridov. Táto skupina diuretík vykazuje najsilnejšie diuretické účinky. Najbežnejšie používanou a najlepšie študovanou štandardnou látkou je furosemid s presne známym profilom účinkov a vedľajších účinkov. Novší analóg furosemidu torasemid je účinnejší a má dlhšie trvanie pôsobenia - to, či má oproti furosemidu nejaké výhody, je predmetom polemík (5). Iba čas ukáže, či je to pravdepodobne spojené s ešte neznámymi, zriedkavejšími vedľajšími účinkami. Skúsenosti z praxe sa ešte len uvidia.

Tiazidy, ako je hydrochlorotiazid (Esidrix® et cetera), xipamid (Aquaphor®), klopamid (Briserin®, Viskaldix®) a chlórtalidón (Hygroton®), inhibujú Na +/Cl - kotransportér skorého distálneho tubulu a proximálnej zbernej trubice.

Draslík šetriace diuretiká sú antagonisty aldosterónu spironolaktón (Osyrol®, Aldactone® et cetera) a kananoát draselný (Aldactone® solution et cetera), ktoré napádajú neskorý distálny tubul a proximálnu zbernú trubicu a pôsobia aldosterón a tým reabsorpciu Na +. konkurenčne brzdiť.

Cykloamidínové deriváty amilorid a triamterén obsiahnuté v rôznych kombinovaných prípravkoch tiež šetria draslík. Tiež priamo inhibujú Na + kanály v neskorom distálnom tubule a na zbernej trubici. Tieto zlúčeniny sa používajú výlučne v kombinovaných prípravkoch so slučkovými diuretikami alebo tiazidovými diuretikami, pretože samotné sú len slabo diuretické.

Často kombinované

Všeobecne sa diuretiká často kombinujú s rôznymi bodmi útoku, aby sa znížila dávka a zvýšil diuretický účinok. Vedľajšími účinkami diuretík v prípade predávkovania môžu byť rozsiahle poruchy vodnej a elektrolytovej rovnováhy, ako je hypokaliémia a hypomagneziémia (najmä pri slučkových diuretikách a tiazidoch) alebo hyperkaliémia (pri draslík šetriacich diuretikách). Príliš rýchla diuréza môže viesť k zvýšeniu viskozity krvi, a tým k zvýšenému sklonu k trombóze. Zvýšenie hladiny kyseliny močovej v krvi vytvára riziko vzniku záchvatu dny. Slučkové diuretiká a tiazidy tiež zhoršujú glukózovú toleranciu. Môže tiež ovplyvniť metabolizmus lipidov. Vedľajšími účinkami steroidných diuretík (spironolaktón, kanorát draselný) môžu byť gynekomastia a impotencia u mužov a amenorea a hirsutizmus u žien v dôsledku antiandrogénneho účinku.

Moderná generácia

Aj keď je už mnoho rokov k dispozícii množstvo vysoko účinných diuretík, v súčasnosti sa vyvíja nová generácia zlúčenín, z ktorých niektoré majú nový mechanizmus účinku. To podčiarkuje veľký význam tejto skupiny terapeutických látok a zároveň ukazuje, že klasické diuretiká nie sú bez problémov, pokiaľ ide o vedľajšie účinky, ako je narušenie homeostázy draslíka. S progresiou srdcového zlyhania sa môže vyskytnúť diuretická intolerancia alebo dokonca diuretická rezistencia na štandardné diuretiká. Obličky vyvíjajú kompenzačné mechanizmy, napríklad zníženie rýchlosti glomerulárnej filtrácie, čo znižuje účinnosť diuretík.

Ďalej bude predstavený výber nových diuretík, ktoré sú v (pred) klinickom vývoji. Zatiaľ čo klasické diuretiká sa našli tradičnými metódami, t. J. Skúmaním nových zlúčenín priamo v pokusoch na zvieratách, dnes je znalosť molekulárnych mechanizmov účinku ako základ pre ďalší výskum základom pre vývoj účinnejších diuretík.

Noví antagonisti aldosterónu

Aldosterón je steroid, ktorý sa podobne ako kortizol produkuje v kôre nadobličiek. Je to kľúčový hormón v systéme renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS), ktorý sa podieľa na regulácii krvného tlaku. Hladiny aldosterónu sú zvýšené u pacientov s vysokým krvným tlakom a srdcovým zlyhaním. Aldosterón sa viaže na epitelové minerálne kortikoidné receptory, ktoré majú štruktúru podobnú jadrovým receptorom. Komplex receptora aldosterónu pôsobí ako transkripčný faktor a indukuje syntézu špecifických proteínov. Počet a permeabilita Na + kanálov v distálnom tubule a v zbernej trubici je riadená aldosterónom. Nadprodukcia vedie k zvýšenému krvnému tlaku a zadržiavaniu Na + a vody, zatiaľ čo K + sa vylučuje viac.

Spironolaktón je neselektívny kompetitívny antagonista minerokortikoidového receptora. β-eliminácia, t. j. odštiepenie sa tioacetátovej skupiny, otvorenie laktónového kruhu: skúmanie metabolizmu spironolaktónu viedlo k vo vode rozpustnejšiemu kanrenoátu. Canrenoát je metabolit spironolaktónu, ktorý je zodpovedný za farmakologický účinok. Kvôli nízkej selektivite voči iným steroidom a tu napríklad androgénovým a estrogénovým receptorom sa pozorujú už opísané vedľajšie účinky porúch cyklu a hirzutizmu u žien a gynekomastie až po impotenciu u mužov.

Antagonisty aldosterónu sú veľmi účinné pri cirhóze pečene a nefrotickom syndróme, pretože tieto choroby majú vysokú hladinu aldosterónu. Pri dlhodobom podávaní sa pozoruje mierny antihypertenzný účinok.

V posledných niekoľkých rokoch sa spironolaktón prekvapivo vrátil ako účinné liečivo na zlyhanie srdca. V štúdii Randomized Aldactone Evaluation (RALES) dostalo viac ako 1 600 pacientov so srdcovým zlyhaním buď spironolaktón (25 mg) alebo placebo ako doplnok k štandardnej liečbe pozostávajúcej z ACE inhibítora, slučkového diuretika a zvyčajne digoxínu (6). Štúdia bola predčasne ukončená z etických dôvodov, pretože skupina so spironolaktónom mala výrazne lepšie výsledky ako kontrolná skupina s o 30 percent menej úmrtí (6).

Kvôli už uvedeným vedľajším účinkom, ktoré sú spôsobené súčasnou aktiváciou receptorov pohlavných hormónov, sa uskutočnili pokusy o vývoj selektívnejších antagonistov pre minerálny kortikoidový receptor. Analóg spironolaktónu, eplerenón (Inspra®), vykazuje nižšiu afinitu k minerálnemu kortikoidnému receptoru ako pôvodná látka, ale spojenie je nevyhnutné z dôvodu nahradenia 7a-tioacetylovej skupiny karboxymetylátovým zvyškom a zavedenia epoxidovej skupiny. selektívnejšie voči iným steroidným receptorom (7). To znamená, že vedľajšie účinky, ako sú poruchy menštruačného cyklu, hirzutizmus, gynekomastia a impotencia, sú nižšie.

Podľa štúdií vykazuje táto látka dobrú biologickú dostupnosť a má nízku väzbu na plazmatické bielkoviny okolo 50 percent. Súčasný príjem potravy nemá žiadny vplyv na absorpciu. Je metabolizovaný enzýmom P450 (CYP) 3A4; neboli zistené žiadne aktívne metabolity. Očakávajú sa interakcie s inhibítormi CYP3A4, ako sú ketokonazol a sachinavir. Hlavným vedľajším účinkom je hyperkaliémia, čo znamená, že existuje riziko srdcových arytmií (7). V súčasnosti je vo vývoji niekoľko nových, selektívnych antagonistov aldosterónu.

Antagonisty receptora adenozínu Al

Adenozín, fyziologický agonista adenozínových receptorov, má antidiuretický účinok. Existujú štyri rôzne subtypy adenozínových receptorov: Al, A2A, A2B a A3. Receptory A1 a A2A sú zvyčajne už aktivované nízkymi nanomolárnymi koncentráciami adenozínu, t.

Antidiuretický účinok adenozínu je sprostredkovaný prostredníctvom podtypu receptora Al. Blokáda tonicky aktivovaného receptora Al v proximálnom tubule obličiek spôsobuje diuretický účinok (8). Al adenozínový receptor v obličkách je spojený s proteínom Gi; Antagonisty spôsobujú zvýšenie intracelulárnej koncentrácie cAMP, čo vedie k inhibícii Na +/HCO3 - kotransportéra v bazolaterálnej membráne nefronu, tj. Membráne otočenej ku krvi. Pravdepodobne sa pridajú ďalšie účinky (8).

Tento antagonizmus adenozínových receptorov Al je základom diuretického účinku známych xantínových alkaloidov kofeínu a teofylínu. Tieto dve prírodné látky však nie sú selektívne pre receptor adenozínu Al. Okrem toho sú prístupné CNS a spôsobujú stimuláciu CNS blokovaním adenozínových receptorov A1 a A2A v mozgu, čo je hlavným dôvodom rozsiahleho používania luxusných potravín obsahujúcich kofeín, ako je káva, čaj a cola (9).

V posledných rokoch sa A1-selektívni antagonisti adenozínových receptorov vyvinuli ako diuretiká (9). Dbalo sa na to, aby zlúčeniny mali čo najvyššiu afinitu k receptoru Al a aby boli pre tento podtyp čo najselektívnejšie. Ďalším kritériom bola priaznivá farmakokinetika, to znamená dobrá perorálna absorpcia, vysoké koncentrácie v obličkách a, ak je to možné, malý alebo žiadny prienik do CNS. Boli vyvinuté deriváty xantínu, ako sú BG-9719 a BG-9928, aj deriváty bez xantínu, ako je FK-838, s požadovanými vlastnosťami.

Pokusy na zvieratách a prvé klinické štúdie ukazujú, že selektívni antagonisti receptora adenozínu Al napádajú proximálny tubul a zvyšujú vylučovanie Na + a vody. Vylučovanie draslíka nie je ovplyvnené pozitívne ani negatívne. Toto sa považuje za veľkú výhodu tejto triedy zlúčenín, pretože všetky diuretiká, ktoré sú v súčasnosti k dispozícii v Nemecku, narúšajú homeostázu draslíka znížením alebo zvýšením vylučovania draslíka. Riziko hyperurikémie je nižšie ako pri liečbe furosemidom. Na rozdiel od slučkových diuretík nie je v priebehu liečby pozorované zníženie rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Účinky na krvný tlak a srdcovú frekvenciu sú malé. Antagonisti receptora adenozínu A1 majú ochranný účinok proti akútnemu zlyhaniu obličiek vyvolanému glycerolom alebo cisplatinou (8).

Mechanizmy pôsobenia bylinných diuretík, ako sú praslička roľná (Equiseti herba), listy brezy (Betulae folium), listy ortosifónu (Orthosiphonis folium), obrovská bylina zlatá (Solidaginis gigantae herba), listy petržlenu (Petroselini folium), bylina Urtiicae herba (Urtinesse herba) zatiaľ nie je presne známe. Naša pracovná skupina bola nedávno schopná preukázať, že niektoré diureticky účinné rastlinné extrakty, napríklad z listov brezy alebo byliny zo žihľavy, pravdepodobne sprostredkovávajú svoj účinok blokovaním receptorov adenozínu Al. Flavonoidy boli identifikované ako účinné látky (10).

Antagonisty receptora vazopresínu

Vasopresín (synonymum: adiuretín, antidiuretický hormón) je cyklický nonapeptidový hormón, ktorý sa tvorí v zadnom laloku hypofýzy. Jednou z funkcií vazopresínu je koncentrácia moču v distálnom tubule a v zbernej trubici. Tu nastáva jemná regulácia výdaja moču. Antidiuretický účinok je sprostredkovaný prostredníctvom tam exprimovaného podtypu receptora vazopresínu V2. Aktivácia receptora V2 spôsobuje krátkodobú a rýchlu translokáciu aquaporínu AQP-2 z intracelulárnych vezikúl do apikálnej, t.j. močovej, bunkovej membrány. Okrem toho je stimulovaná expresia AQP-2. Toto je efekt pomalý (11).

Vasopresín tiež sprostredkovaný prostredníctvom receptorov V2 stimuluje tiež Na + K + 2 Cl - kotransport vo vzostupnej vetve Henleho slučky. Pri nedostatku vazopresínu sa objavuje klinický obraz diabetes insipidus, pri ktorom sa denne vylúči desať až pätnásť litrov moču. Selektívne antagonisty receptora vazopresínu V2, ako je tolvaptan, boli vyvinuté a testované na zvieracích modeloch, ako aj v počiatočných klinických štúdiách. Zistilo sa, že tolvaptan je vodný, čo znamená, že iba zvyšuje vylučovanie vody, zatiaľ čo elektrolyty sú zadržiavané a vedú k zvýšeniu plazmatických hladín sodíka. Hlavným vedľajším účinkom bol zvýšený smäd. Táto zlúčenina a ďalšie antagonisty vazopresínu sa v súčasnosti vyvíjajú ako nové potenciálne terapeutiká na zlyhanie srdca. Na vyhodnotenie potenciálu triedy zlúčenín (8) je potrebné čakať na ďalšie klinické štúdie.

Inhibítory aquaporínu

Už v roku 400 pred n V BC používal Hippokrates kovovú ortuť ako diuretikum. Paracelsus (1493-1541) používal kalomel (Hg2Cl2) ako preháňadlo a diuretikum, ale zle rozpustná zlúčenina vykazovala iba zlý a silne kolísavý diuretický účinok kvôli nízkej absorpcii.

V prvej polovici 20. storočia (asi 1920 až 1950) boli organické zlúčeniny ortuti najdôležitejšou triedou diuretík, ktoré však mali slabú orálnu biologickú dostupnosť, a preto sa väčšinou používali parenterálne. Sú tiež vysoko toxické. Diuretický účinok je založený na väzbe Hg2 + na SH skupiny proteínov v nefróne. Podľa najnovších zistení sú inhibované najmä aquaporíny (AQP). Štúdie bodovej mutácie identifikovali cysteínový zvyšok v AQP-1, ktorý sa nachádza v blízkosti extracelulárnej strany bunkovej membrány a ktorého reakcia s Hg2 + vedie k zablokovaniu vodného póru (11,12).

Aquaporíny sú bielkoviny, ktoré sú zodpovedné za transport vody cez vodné póry bunkových membrán. Za svoj objav dostal Peter Agre Nobelovu cenu za chémiu z roku 2003. U cicavcov sa nachádza najmenej desať rôznych aquaporínov (11,12).

V obličkách sa zistili podtypy aquaporínu AQP-1, -2, -3 a -4. AQP-1 je exprimovaný v proximálnom tubule a v zostupnej slučke Henle, zatiaľ čo stúpajúca vetva slučky v Henle neobsahuje aquaporíny, a preto je nepriepustná pre vodu. Prekvapivo myši a ľudia, ktorí neexprimujú proteín AQP-1 z dôvodu genetických defektov, nevykazujú žiadnu obličkovú dysfunkciu (12).

AQP-2, -3 a -4 sú vyjadrené v odberovej skúmavke. Zatiaľ čo AQP-3 a -4 sú pravdepodobne konštitutívne exprimované v bazolaterálnej bunkovej membráne a sprostredkovávajú únik vody do interstícia, AQP-2 sa nachádza na apikálnej, tj. Luminálnej strane a v cytozolických zásobných vezikulách.

Vasopresín (adiuretín), antidiuretický peptidový hormón, aktivuje receptor vazopresínu V2 na zvýšenie intracelulárnej koncentrácie cAMP, čo následne vedie k aktivácii proteínkinázy A (PKA). Toto fosforyluje AQP-2 na serínovom zvyšku (Ser-256) a tým stimuluje transport AQP-2 do bunkovej membrány. To zvyšuje reabsorpciu vody. Expresia AQP-2 sa súčasne stimuluje prostredníctvom cAMP závislého transkripčného faktora CREB (cAMP response element binding protein).

Genetické defekty v AQP-2 môžu viesť k nefrogénnemu diabetes insipidus, ktorý je rezistentný na stimuláciu adiuretínom (vazopresínom). Ako už bolo opísané, pri tejto chorobe sa tvorí desať až pätnásť litrov moču denne v dôsledku neúplnej reabsorpcie v zbernej trubici. Ďalším dôvodom pre diabetes insipidus môže byť genetická chyba v géne pre receptor vazopresínu V2.

Inhibítory aquaporínov by sa mohli vyvinúť ako nové typy diuretík, ktoré ovplyvňujú iba vodnú bilanciu bez toho, aby mali akýkoľvek vplyv na transport iónov.

Inhibítory degradácie ANP

Predsieňový natriuretický peptid (ANP), ktorý sa skladá z 28 aminokyselín, má natriuretický, diuretický a vazodilatačný účinok a znižuje hladinu renínu a aldosterónu. O inhibítoroch endopeptidázy, ktoré bránia odbúravaniu tohto peptidu, a tým predlžujú jeho účinok, sa diskutuje ako o nových diuretikách (8). Čo treba ešte povedať, je to, že objasnením molekulárnych mechanizmov účinku klasických diuretík, ako aj objavom a charakterizáciou nových cieľových štruktúr existuje veľa príležitostí na získanie ďalších a možno účinnejších účinných látok.

Autor