Duloxetín - biológia

Aké horúce je príliš horúce na život hlboko pod dnom oceánu?

Cymbalta Xeristar

Antibiotiká z baktérií

Migrácia buniek: novoobjavená funkcia známeho proteínu

Molekulárny kompas na zarovnanie buniek

Čo robí listy na jeseň starnúcimi

Demokracia perličiek

Prostredie spoločnosti Ekembo: Ľudia tiež žili v otvorenej krajine

| Genetika | Poľnohospodárstvo, lesníctvo a chov zvierat

Pšeničná odroda vznikla krížením divých tráv

Aké horúce je príliš horúce na život hlboko pod dnom oceánu?

Duloxetín

491 mg kg -1 (potkan, p.o.) [2]

Duloxetín je chirálne liečivo zo skupiny selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu (SNRI) a používa sa na liečbu depresie, generalizovaných úzkostných porúch, diabetickej polyneuropatie a močovej inkontinencie. Okrem psychologických ťažkostí boli v štúdiách zmiernené aj sprievodné fyzické príznaky (napr. Bolesť). Podľa novšej metaanalýzy je však analgetický účinok na príznaky bolesti v súvislosti s depresiou veľmi malý. [3]

Duloxetín predáva spoločnosť Eli Lilly.

Prípravy a indikácie

Schválené v EÚ od augusta 2004:

  • Ariclaim na liečbu diabetickej neuropatickej bolesti u dospelých
  • Yentreve na liečbu žien so stredne ťažkou až ťažkou inkontinenciou (močením)

Schválené v EÚ od decembra 2004:

  • Cymbalta na liečenie depresívnych porúch, generalizovaných úzkostných porúch a bolesti spojenej s diabetickou polyneuropatiou
  • Xeristar (Doublette, rovnaké indikácie ako Cymbalta)

Jedinou použitou liečivou látkou je hydrochlorid duloxetínu. [4] Európske verejné hodnotiace správy (EPAR) pre všetky výrobky: pozri webové odkazy.

Regulačné schválenie

Yentreve

Dňa 11. augusta 2004 Európska komisia udelila spoločnosti Eli Lilly Nederland B.V. povolenie na uvedenie lieku Yentreve na trh v celej Európskej únii. Napriek očakávaniam partnerov (Eli Lilly a Boehringer Ingelheim) boli tržby spoločnosti Yentreve sklamaním, načo sa Boehringer Ingelheim rozlúčil so spoločnou spoluprácou s Lilly v oblasti stresovej inkontinencie. [5]

V januári 2005 však bola americká žiadosť o schválenie lieku Yentreve stiahnutá, pretože FDA mala vážne obavy o bezpečnosť. V amerických štúdiách bol signifikantne vyšší počet pokusov o samovraždu, FDA dokonca hovorila o dvojnásobne vyššom riziku v porovnaní s normálnou populáciou. [6] Už predtým sa v štúdiách duloxetínu opakovali samovraždy, vrátane obzvlášť tragického prípadu zdravej testovanej osoby Tracy Johnsonovej, ktorá sa obesila šatkou vo výskumnom laboratóriu Eli Lilly. Johnson nedávno prešiel z duloxetínu na placebo, takže bolo podozrenie, že dôvodom je akútny abstinenčný syndróm. [7] Eli Lilly aj FDA boli v tom čase ťažko kritizovaní za svoju politiku appeasementu. [8]

Cymbalta/Xeristar

V decembri 2004 dostali lieky Cymbalta a Xeristar tiež súhlas v celej EÚ, pôvodne iba na liečbu depresívnych epizód. Už v roku 2005 sa indikácia rozšírila o liečbu bolesti spojenej s diabetickou polyneuropatiou u dospelých. V roku 2008 bola pridaná liečba generalizovanej úzkostnej poruchy a v roku 2009 bola definitívne rozšírená o liečbu veľkých depresívnych porúch. Jediný pokus pridať k indikáciám fibromyalgiu zlyhal v roku 2008. Výbor EMA pre humánne lieky (CHMP) sa obával, že účinnosť prípravku Cymbalta/Xeristar pri liečbe fibromyalgie nebola dostatočne preukázaná. [9]

farmakológia

Duloxetín je chirálny a používa sa ako stereochemicky jednotný (= čistý) liek v (S.) Používa sa konfigurácia. Účinná látka je kombinovaný inhibítor spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu a vykazuje miernu inhibíciu spätného vychytávania dopamínu, ale nemá významnú afinitu k histamínovým, dopamínovým a acetylcholínovým receptorom a adrenoreceptorom. Účinok duloxetínu na zmiernenie bolesti je pravdepodobne spôsobený posilnením zostupných dráh inhibičnej bolesti v centrálnom nervovom systéme.

Farmakokinetika

Absolútna orálna biologická dostupnosť duloxetínu enormne kolíše a môže byť medzi 32% a 80% v závislosti od pacienta. Je to spôsobené silným účinkom prvého priechodu, ktorý podlieha veľkým rozdielom medzi jednotlivcami v dôsledku pohlavia, veku, stavu fajčenia (v porovnaní s nefajčiarmi sa plazmatická koncentrácia znížila o takmer 50%), Príjem potravy a enzýmová aktivita cytochrómu P450 2D6. Ochorenia pečene a obličiek tiež ovplyvňujú farmakokinetiku duloxetínu. Degradácia prebieha súčasne prostredníctvom cytochrómu P450, cytochrómu P450 1A2 a CYP2D6. Inhibícia jedného z týchto enzýmov inými liekmi môže viesť k nebezpečnému predávkovaniu (pozri časť 4.5). Dva hlavné vytvorené metabolity, 4-hydroxy-duloxetín a 5-hydroxy-6-metoxy-duloxetín, sú neaktívne. [10]

nežiaduce účinky

Pozorované vedľajšie účinky zahŕňajú:

  • Nevoľnosť, sucho v ústach, bolesť hrdla a zápcha
  • Hnačka, zvracanie, strata alebo zníženie chuti do jedla
  • Bolesť hlavy, rozmazané videnie, ospalosť a tras
  • Poruchy spánku, úzkosť a nervozita
  • zvýšené potenie, nočné potenie a návaly horúčavy
  • Zmraziť
  • Únava, časté zívanie
  • Sexuálne poruchy (napr. Neschopnosť dosiahnuť orgazmus alebo erektilná dysfunkcia)
  • Vysoký krvný tlak a problémy so srdcom
  • oneskorené močenie a zadržiavanie moču
  • Bolo hlásené poškodenie pečene - najmä pri alkohole.

Nežiaduce účinky sa vyskytujú najmä v prvých dňoch po začiatku podávania, ale môžu trvať niekoľko týždňov. V priamom porovnaní je duloxetín horší ako venlafaxín: viac pacientov prerušilo liečbu kvôli vedľajším účinkom. Duloxetín aj venlafaxín dosiahli v tomto kritériu horšie výsledky ako SSRI. [11] [12]

Ak sa duloxetín náhle zastaví, môžu sa vyskytnúť príznaky z vysadenia. Môžu sa u vás vyskytnúť závraty, nadmerné potenie, nevoľnosť, vracanie, hnačky, nespavosť, bolesti hlavy, poruchy zmyslového vnímania, podráždenosť a úzkosť. Preto sa odporúča liečbu ukončiť postupne. [13]

Interakcie

Pri používaní duloxetínu s inými antidepresívami je potrebná opatrnosť. Súčasné užívanie duloxetínu a ireverzibilných inhibítorov monoaminooxidázy (inhibítory MAO-B), ako je selegilín a tranylcypromín, je kontraindikované. Kombinácia s inhibítormi CYP1A2, ako sú fluvoxamín, ciprofloxacín alebo enoxacín, je tiež kontraindikovaná, pretože výsledkom sú zvýšené plazmatické hladiny duloxetínu. [13] Kombinácia duloxetínu s reverzibilnými IMAO, ako je moklobemid, sa neodporúča. Duloxetín sa nemá užívať s ľubovníkom bodkovaným. [14]

Užívanie počas tehotenstva

Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Aj keď nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití duloxetínu, je potrebné poznamenať, že abstinenčné príznaky sa vyskytli u novorodencov, keď matka užívala iné serotonergné lieky krátko pred termínom. Duloxetín sa má používať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch. Užívanie duloxetínu však nie je dôvodom na potrat. Ženy, ktoré otehotnejú alebo plánujú otehotnieť počas liečby, by mali informovať svojho lekára. [13] V pokusoch na zvieratách spôsoboval duloxetín poškodenie potomkov gravidných zvierat, ktorým bol podaný (pozri tiež: Predklinické štúdie). Nie je jasné, či sa to dá preniesť na človeka.

Predklinické

U potomkov gravidných myší, ktoré dostávali duloxetín, sa pozorovala spomalenie rastu mláďat. U potomkov gravidných králikov sa v jednej štúdii zistil zvýšený výskyt kardiovaskulárnych a skeletálnych malformácií, ale iná štúdia sa nezistila. Keď sa duloxetín podával gravidným potkanom, u ich mláďat sa vyskytli problémy s chovaním. [15]

Rozdiely v pomere nákladov a výnosov

Niektoré lieky používané na liečbu depresie majú výrazne vyššie ceny ako iné v pomere k ich výhodám. Toto sú zistenia prvého hodnotenia nákladov a prínosov Inštitútu pre kvalitu a účinnosť zdravotnej starostlivosti (IQWiG) pre účinné látky venlafaxín, duloxetín, bupropión a mirtazapín. [16]

Obchodné názvy

Ariclaim (EÚ), Cymbalta (EÚ, CH) [17] Yentreve (EÚ), Xeristar (EÚ)