End Cushingova choroba prebytok kortizolu PZ - Pharmazeutische Zeitung
Autor: Sven Siebenand, Norimberg/Kortizol je nevyhnutný pre život: Bez steroidného hormónu ľudia zomierajú veľmi rýchlo. Ale príliš veľa z toho je smrteľných. Nadbytok kortizolu, napríklad v dôsledku ochorenia hypofýzy (Cushingova choroba), vedie v priemere k piatim rokom k smrti. Terapia voľby je operácia hlavy. Po prvýkrát bol na liečbu nedávno schválený liek.
Cushingova choroba je zriedkavé ochorenie hypofýzy (hypofýzy). „Príčinou je benígny nádor hypofýzy produkujúci ACTH (adrenokortikotropný hormón), ktorý spôsobuje nadprodukciu nadobličiek nadprodukciou kortizolu,“ informoval profesor Dr. Christof Schöfl z Fakultnej nemocnice v Erlangene na tlačovej konferencii spoločnosti Novartis Pharma. Táto choroba je pomenovaná po americkom lekárovi Harveyovi Williamovi Cushingovi, ktorý ju prvýkrát opísal v roku 1932.
"width =" 280 "height =" 203 "/>
Hypofýza je obklopená ochrannými kosťami v strede hlavy a často sa o nej hovorí ako o kráľovnej žliaz.
Asi 3 000 diagnostikovaných pacientov žije s týmto ochorením v Nemecku. Incidencia je dva nové prípady na milión obyvateľov ročne. Podľa Schöfla nie je jasné, prečo sú ženy postihnuté výrazne častejšie (70 percent) ako muži. Isté však je, že ak sa Cushingova choroba nelieči, je smrteľná, zvyčajne do piatich rokov. Väčšina pacientov zomiera na infekciu v dôsledku oslabeného imunitného systému z vysokých hladín kortizolu. Kardiovaskulárne príhody sú tiež hlavnou príčinou smrti. Schöfl uviedol, že dokonca aj u liečených pacientov s Cushingovou chorobou je úmrtnosť viac ako dvojnásobne vyššia ako u zdravých jedincov. Je to najmä kvôli skutočnosti, že choroba je často diagnostikovaná neskoro. Medzitým choroba zanecháva v tele jasné stopy.
Typickými príznakmi sú tvár v splne, obezita trupu, sklon ku krvácaniu a fialové strie známe ako „Striae rubrae“, ktoré sú často širšie ako jeden centimeter. Postihnutí ľudia sú tiež často depresívni, majú vysoký krvný tlak a poruchu glukózovej tolerancie a trpia kognitívnymi deficitmi a svalovou slabosťou.
Vyliečiť možné chirurgickým zákrokom
Liečba voľby je chirurgické odstránenie adenómu hypofýzy. To sa dá relatívne ľahko odstrániť skúseným neurochirurgom, vysvetlil profesor Dr. Jochen Schopohl z mníchovskej fakultnej nemocnice. Podľa štúdie Hofmanna a kolegov (Journal of Neurosurgery, 2008, zväzok 108, strany 9 až 18) je možné dosiahnuť remisiu asi v 70 percentách prípadov. K relapsu dochádza u 15 percent pacientov. „Šanca na úspech pri druhej operácii je oveľa horšia ako pri prvej,“ hovorí Schopohl. Riziko následnej nedostatočnosti hypofýzy s doživotnou povinnosťou náhrady sa významne zvyšuje pri druhých zásahoch. Možnou alternatívou je radiačná terapia. Problémom je dlhé časové obdobie do nástupu liečebného účinku, ktoré si medzitým vyžaduje symptomatickú liečbu. Žiarenie tiež nesie riziko trvalej nedostatočnosti hypofýzy.
Žiadne nadobličky, žiadny kortizol
Schöfl tiež diskutoval o chirurgickom odstránení oboch nadobličiek (bilaterálna adrenalektómia). To však dáva zmysel iba pre pacientov, ktorí potrebujú pomoc veľmi rýchlo. Pretože týmto opatrením sa hyperkortizolizmus eliminuje okamžite. Nevýhodou však je, že pacienti sú po celý život závislí od substitučnej liečby kortikoidmi. Okrem toho odstránenie nadobličiek nezmení skutočný adenóm hypofýzy. Trvalým zvyšovaním produkcie ACTH existuje riziko, že sa vyvinie zhubný nádor. Z týchto dôvodov sa odporúča, aby ste pred týmto krokom vyčerpali všetky ostatné možnosti liečby.
Doteraz to zahŕňalo aj používanie určitých liekov mimo označenia. Jedným zo spôsobov, ako znížiť zvýšenú produkciu kortizolu, je inhibícia syntézy steroidov v nadobličkách. To je možné pomocou rôznych látok, napríklad antimykotického ketokonazolu, hypnotického etomidátu alebo metyraponu. Tieto lieky nemajú žiadny vplyv na nadmernú produkciu ACTH v nádore.
Dopamínové receptory sú tiež exprimované v približne 80 percentách kortikotropných adenómov. Toto je odôvodnenie pre použitie agonistov dopamínu, ako je kabergolín, pri použití mimo označenia. Schöfl tiež informoval o individuálnych pokusoch o hojenie adrenotoxickou látkou mitotan a antigestagén mifepriston.
Bol schválený analóg somatostatínu pasireotidu
Účinná látka na použitie pri Cushingovej chorobe bola nedávno prvýkrát v Európe schválená. Somatostatínový analóg pasireotid (Signifor®, Novartis Pharma) sa môže použiť u dospelých pacientov, u ktorých chirurgický zákrok nie je možný, alebo u ktorých chirurgický zákrok zlyhal. Pacienti si musia podať účinnú látku subkutánne dvakrát denne. Očakáva sa, že liek na ojedinelé ochorenia bude na trhu dostupný od júna 2012.
"width =" 190 "height =" 225 "/>
Ako funguje pasireotid a prečo iné, už dostupné analógy somatostatínu, ako je oktreotid a lanreotid, nepomáhajú pri Cushingovej chorobe? Somatostatín je peptidový hormón, ktorý inhibuje produkciu rastových hormónov v hypofýze a súčasne reguluje uvoľňovanie hormónov, napríklad ACTH, v hypofýze. Bunky adenómov hypofýzy môžu exprimovať niekoľko podtypov somatostatínových receptorov (sst1 až sst5). Najmä subtyp receptora sst5 je čoraz viac produkovaný kortikotropnými bunkami. Ostatné somatostatínové analógy neinhibujú produkciu ACTH udržateľným spôsobom, pretože majú vyššiu afinitu k sst2 receptorom. Pasireotid sa viaže na receptory sst5 so 40-krát vyššou afinitou ako oktreotid. Pasireotid napríklad inhibuje sekréciu ACTH cez adenóm hypofýzy a tým znižuje tvorbu kortizolu v nadobličkách.
Základom pre schválenie európskym schvaľovacím orgánom (EMA) sú výsledky štúdie fázy III so 162 pacientmi s Cushingovou chorobou, ktorým bol pasireotid injikovaný subkutánne v dávkach 0,6 mg a 0,9 mg dvakrát denne. Normalizácia hladiny voľného kortizolu v moči (UFCB) po šiestich mesiacoch liečby bez zvýšenia dávky sa hodnotila ako primárny cieľový ukazovateľ štúdie. Pasireotid sa ukázal ako účinný v oboch dávkových skupinách a znížil hladiny kortizolu takmer u všetkých pacientov. Takmer 15 percent pacientov v študijnom ramene dosiahlo normalizáciu hodnoty UFC po šiestich mesiacoch s 0,6 mg pasireotidu a dobrá štvrtina pacientov s vyššou dávkou. Dobrá tretina pacientov užívajúcich 0,6 mg a 41 percent pacientov užívajúcich 0,9 mg pasireotidu malo najmenej 50-percentné zníženie hodnôt UFC.
Profesor Dr. Stephan Petersenn z Centra pre endokrinné nádory v Hamburgu predstavil ďalšie zistenia štúdie. Endokrinológ informoval, že pasireotid je prospešný najmä pre pacientov s ľahkým priebehom ochorenia. Okrem toho je možná včasná identifikácia zlyhaní terapie. Pacienti s nedostatočnou biochemickou kontrolou po dvoch mesiacoch vykazovali vysokú pravdepodobnosť, že nebudú mať kontrolu ani v dlhodobejšom priebehu.
Pozor na hladinu cukru v krvi
Najbežnejšie pozorované vedľajšie účinky boli gastrointestinálne ťažkosti, ktoré sa však v priebehu štúdie často zlepšili. Profil vedľajších účinkov pasireotidu je teda podobný ako v prípade schválených analógov somatostatínu. Jediná výnimka: hypoglykémia (hyperglykémia) sa vyskytovala častejšie pri pasireotide. Podľa Scho-pohla je táto diabetická metabolická situácia reverzibilná a ľahko liečiteľná iba pár dní po vysadení lieku. Pasireotid znižuje sekréciu inzulínu. Podľa lekára štúdie na zdravých dobrovoľníkoch naznačujú, že inhibítory DPP-4 a agonisty GLP-1 sú pravdepodobne najvhodnejšie na liečbu diabetických metabolických stavov pasireotidom. Pretože pacienti s Cushingovou chorobou majú často významnú inzulínovú rezistenciu a dysfunkciu beta buniek, je určite užitočná aj základná liečba metformínom.
Traja rečníci sa zhodli, že liečba Cushingovej choroby patrí vždy do rúk odborníka a že je potrebné pacienta starostlivo sledovať. Príklad: U niektorých pacientov v schvaľovacej štúdii s pasireotidom nová účinná látka fungovala tak dobre, že sa u nich náhle vyvinula adrenálna nedostatočnosť, t. J. Produkovali príliš málo kortizolu a potom ho museli externe nahradiť. /